学术研究报告：肠道微生物组与缺血性卒中亚型的因果关系——一项孟德尔随机化研究

一、研究团队与发表信息
本研究由中南大学湘雅三医院临床研究中心Changjiang Meng、Peizhi Deng等领衔，联合英国伦敦国王学院生命科学学院Yao Lu等多机构团队完成，发表于*European Journal of Preventive Cardiology*（2023年2月）。研究通过孟德尔随机化（Mendelian randomization, MR）方法，首次系统评估了肠道微生物组与缺血性卒中（ischaemic stroke, IS）不同亚型的因果关联。

二、学术背景与研究目标
缺血性卒中占全球卒中病例的70-80%，其亚型包括大动脉卒中（large artery stroke, LAS）、小血管卒中（small vessel stroke, SVS）和心源性栓塞卒中（cardioembolic stroke, CES）。现有治疗依赖抗血小板药物和血管内干预，但长期用药可能引发出血风险。近年研究提示肠道微生物组通过“肠-脑轴”影响卒中风险，但传统流行病学难以排除混杂因素（如饮食、药物）。本研究旨在通过MR方法（利用遗传变异作为工具变量）揭示肠道微生物组与IS亚型的因果关系，为靶向益生菌干预提供依据。

三、研究设计与方法
1. 数据来源与工具变量选择
- 暴露数据：从MiBioGen联盟获取18,340例欧洲人群的肠道微生物组全基因组关联研究（GWAS）数据，筛选194个细菌特征（门、纲、目、科、属水平），以p×10⁻⁶为阈值选择单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量。
- 结局数据：从MEGASTROKE联盟获取IS亚型GWAS数据（LAS: 4,373例/406,111对照；SVS: 5,386例/192,662对照；CES: 7,193例/406,111对照）。

1. 孟德尔随机化分析

   • 主要方法：采用逆方差加权（IVW）作为核心分析，辅以加权中位数（weighted median）、MR-Egger回归和最大似然法（maximum likelihood）验证。
     
   • 敏感性分析：通过Cochran’s Q检验评估异质性，MR-PRESSO检测水平多效性，留一法（leave-one-out）排除异常SNP。
     

2. 统计与验证流程

   • 计算优势比（OR）及95%置信区间（CI），F统计量>10确保工具变量强度。
     
   • 对显著关联的微生物进行多方法交叉验证，并可视化森林图、漏斗图。
     

四、主要研究结果
1. LAS关联微生物
- 风险增加：变形菌门（Proteobacteria, OR=1.66）、戈登菌属（Gordonibacter, OR=1.36）等4类细菌。
- 保护作用：红螺菌目（Rhodospirillales, OR=0.78）、Intestinimonas菌属（OR=0.77）等5类细菌。

1. SVS关联微生物

   • 风险增加：芽孢杆菌纲（Bacilli, OR=1.27）、链球菌科（Streptococcaceae, OR=1.26）。
     
   • 保护作用：Intestinimonas菌属（OR=0.85）、Lachnospiraceae NK4A136组（OR=0.81）。
     

2. CES关联微生物

   • 风险增加：Parabacteroides菌属（OR=1.78）。
     
   • 保护作用：Lachnospiraceae NK4A136组（OR=0.75）。
     

3. 关键发现

   • 跨亚型保护菌：Intestinimonas菌属同时降低LAS和SVS风险；Lachnospiraceae NK4A136组对SVS和CES均有保护作用。
     
   • 机制假说：Intestinimonas可能通过调节血压和糖代谢（既往研究显示其在高血压患者中丰度降低），而Lachnospiraceae NK4A136组或通过抑制动脉粥样硬化（如降低TMAO水平）发挥作用。
     

五、研究结论与价值
1. 科学意义：首次通过MR证实特定肠道微生物（如Intestinimonas和Lachnospiraceae NK4A136组）对IS亚型的因果保护效应，为“肠-脑轴”理论提供遗传学证据。
2. 应用前景：靶向调控上述菌群或成为预防IS的新策略，尤其对缺乏有效治疗的SVS亚型。例如，益生菌补充或饮食干预可能通过增加保护菌丰度降低卒中风险。
3. 局限性：微生物组分辨率限于属水平，且人群限于欧洲裔，未来需跨种族队列验证。

六、研究亮点
1. 方法创新：结合多样本MR与多种敏感性分析，有效规避传统研究的混杂偏倚。
2. 跨亚型分析：首次揭示同一微生物对多种IS亚型的差异作用，提示病因异质性。
3. 转化潜力：为个性化益生菌治疗提供候选靶点，如Lachnospiraceae NK4A136组的抗动脉粥样硬化应用。

七、其他重要内容
研究获得中国国家重点研发计划（2022YFC3602400）等资助，数据已公开。补充材料包含全部SNP信息及敏感性分析细节，可供后续研究验证。