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作者及机构
本研究的主要作者包括Yating Wan、Lin Zhang、Zhilu Xu等，研究团队来自香港中文大学（The Chinese University of Hong Kong）的多个研究机构，包括Microbiota I-Center (MAGIC)、医学与治疗学系、消化疾病研究所等。研究于2024年2月20日发表在《Cell Reports Medicine》期刊上，文章标题为《Alterations in Fecal Virome and Bacteriome-Virome Interplay in Children with Autism Spectrum Disorder》。

学术背景
自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）是一种神经发育障碍，主要表现为社交沟通障碍和重复性行为。近年来，ASD的发病率显著上升，但其病因仍不明确。已有研究表明，ASD与肠道微生物群的改变密切相关，尤其是肠道细菌群落的变化。然而，关于肠道病毒群落（Virome）在ASD中的作用研究较少。肠道病毒主要由噬菌体（bacteriophages）组成，它们在调节细菌群落多样性和功能中起关键作用。本研究旨在通过宏基因组分析，探讨ASD儿童肠道病毒群落的变化及其与细菌群落的相互作用，特别是噬菌体在神经活性代谢物（neuroactive metabolites）生物合成中的调节作用。

研究流程
1. 研究对象及样本收集
研究招募了60名ASD儿童和64名年龄、性别匹配的正常发育儿童（Typically Developing, TD），年龄范围为3至6岁。通过问卷调查收集了儿童的基本信息、饮食习惯、早期生活特征（如分娩方式、母乳喂养时间等）以及胃肠道症状。所有参与者提供了粪便样本，样本在-80°C下保存直至处理。

1. 病毒样颗粒（Virus-Like Particles, VLPs）DNA提取及测序
   从粪便样本中提取病毒样颗粒DNA，具体步骤包括：

   • 样本在盐镁缓冲液中均质化，离心去除细胞碎片。
     
   • 通过0.45 μm和0.22 μm过滤器去除宿主和细菌细胞。
     
   • 使用溶菌酶和氯仿处理以降解细菌和宿主细胞膜。
     
   • 通过DNA酶处理去除非病毒核酸，随后使用SDS和蛋白酶K裂解病毒颗粒。
     
   • 使用酚-氯仿法提取DNA，并通过Phi29聚合酶扩增。
     
   • 扩增后的DNA用于Illumina NovaSeq 6000平台进行高通量测序，每个样本平均获得45±2.6百万条读长。

2. 病毒序列处理及基因目录生成

   • 使用Trimmomatic过滤原始序列，去除低质量读长和适配体。
     
   • 使用KneadData过滤人类基因组污染序列。
     
   • 使用MEGAHIT对过滤后的读长进行组装，生成病毒样序列（Virus-Like Sequences, VLSs）。
     
   • 通过VIRSorter、BLAST等工具对VLSs进行分类和注释，去除细菌污染序列。
     
   • 生成病毒操作分类单元（OTU）表，并通过TPM（Transcripts Per Million）标准化病毒丰度。

3. 数据分析

   • 使用PERMANOVA分析宿主因素（如ASD诊断、年龄、BMI等）对肠道病毒群落组成的影响。
     
   • 使用ANCOM（Analysis of Composition of Microbiomes）进行ASD与TD组间的差异丰度分析。
     
   • 使用SPIEC-EASI方法构建细菌-病毒共现网络，分析ASD与TD组间的网络差异。
     
   • 通过中介分析（mediation analysis）探讨噬菌体在细菌功能途径（如神经活性代谢物生物合成）中的调节作用。

主要结果
1. ASD儿童肠道病毒群落组成显著改变
ASD儿童的肠道病毒群落组成与TD儿童显著不同（p=0.007），且ASD儿童的病毒多样性更低（p=0.031）。ASD儿童中，梭菌噬菌体（Clostridium phage）、芽孢杆菌噬菌体（Bacillus phage）和肠杆菌噬菌体（Enterobacteria phage）的丰度显著增加。这些噬菌体在ASD中可能与病毒生态系统的紊乱有关。

1. 细菌-病毒网络在ASD中受到破坏
   在TD儿童中，细菌和病毒多样性之间存在显著正相关，但在ASD儿童中这种关系消失。ASD儿童的细菌-病毒网络更为脆弱，表明ASD中细菌与病毒之间的相互作用受到显著影响。

2. 噬菌体对神经活性代谢物生物合成的调节作用受损
   在TD儿童中，噬菌体通过调节其宿主细菌的功能途径（如甘氨酸、色氨酸等氨基酸的生物合成）发挥重要作用。然而，在ASD儿童中，噬菌体的这种调节作用显著减弱，可能导致神经活性代谢物的合成减少，进而影响神经发育。

结论
本研究首次通过宏基因组分析揭示了ASD儿童肠道病毒群落的改变及其与细菌群落的相互作用。研究发现，ASD儿童肠道中特定噬菌体的丰度增加，导致病毒生态系统的紊乱，并削弱了噬菌体在神经活性代谢物生物合成中的调节作用。这些发现为ASD的发病机制提供了新的见解，并提示肠道病毒群落可能作为ASD治疗的潜在靶点。

研究亮点
1. 首次系统性地分析了ASD儿童肠道病毒群落的组成和功能。
2. 揭示了ASD中细菌-病毒网络的破坏及其对神经活性代谢物生物合成的影响。
3. 提出了噬菌体在ASD发病机制中的潜在作用，为开发基于微生物的治疗策略提供了理论依据。

其他有价值的内容
研究还发现，ASD儿童肠道中某些噬菌体的丰度增加可能与ASD症状的严重程度相关。此外，研究团队开发了一套高效的病毒DNA提取和测序流程，为未来肠道病毒研究提供了技术支持。

这篇报告详细介绍了研究的背景、方法、结果和意义，为研究人员提供了全面的参考。