本篇文献标题为“From Vasospasm to Early Brain Injury”，发表于Journal of Neurochemistry，文章编号为 j. neurochem. (2012) 123 (suppl. 2), 12–21，作者为 B. Caner 等，主要作者所属机构包括 Loma Linda University(美国加州洛玛琳达大学)的生理学系、神经外科系和麻醉学系，文章接受日期为2012年7月24日。本文主要集中于动脉瘤性蛛网膜下腔出血（subarachnoid hemorrhage, SAH）的早期脑损伤（early brain injury, EBI）的研究，并总结了近年来围绕这一主题的一系列研究成果。
动脉瘤性蛛网膜下腔出血在所有中风类型中约占 5-7%，年发病率为每 10 万人中约 10 例。尽管基于夹闭术或弹簧圈治疗的技术进步降低了初次出血和再出血的风险，但近 50% 的患者仍会因此病致残或死亡，病人中晚期出现的延迟性缺血性神经功能障碍（delayed ischemic neurological deficits, DIND）成为主要致死和致残因素。传统上，研究的重点放在了血管痉挛（cerebral vasospasm, CVS）的发病机制，但许多临床试验发现单纯抗血管痉挛药物并未显著改善患者的预后。这一局限性引导学术界逐步转向 SAH 的早期脑损伤机制，EBI 概念由 Kusaka 等在 2004 年首次提出，并指出其发生在血管痉挛之前的一系列急性病理变化中。
论文指出，尽管血管痉挛被发现是 SAH 延迟性神经缺陷的主要原因，但其机制未能完全解释此类缺陷的发生逻辑。研究表明，约 21% 的 SAH 幸存者在无血管痉挛的条件下仍发生延迟缺血损伤，而发生血管痉挛的患者中仅有 20-30% 出现严重缺血性损伤。因此，作者提出保守的“血管痉挛”模型不足以全面理解 SAH 的病理，并进一步分析了 EBIs 中涉及的血流动力学变化和分子级纤维损伤。
研究发现，与血管平滑肌细胞及内皮细胞损伤相关的多种分子途径对 SAH 的早期及延迟性损伤均有重要贡献。例如，血管收缩的核心机制被认为是钙离子浓度过高引起的肌球蛋白轻链磷酸化，这进一步驱动了血管狭窄和缺血性病变。此外，基因表达的改变，如炎症因子、基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases, MMP-9）及细胞粘附分子的上调，导致了血管壁的通透性增强，最终引发血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）破坏以及脑组织水肿。
本文进一步讨论了炎症反应和氧化应激在 SAH 中的关键作用。研究表明，TNF-α、IL-1β 和 IL-6 等促炎因子在 EBI 中升高，并与蛛网膜下腔血液降解产物共同作用，加速了神经元和血管内皮细胞的凋亡。氧自由基如超氧化物、过氧亚硝酸盐等产生于缺血后 24 小时，导致细胞膜的脂质过氧化，从而加剧了脑损伤。此外，参与谷氨酸毒性的兴奋性氨基酸（excitatory amino acids, EAAs）浓度升高可能加速了迟发性刺激毒副作用，对脑水肿进程有一定影响。
文章回顾了几种针对 SAH 的药物试验：
- 抗血管痉挛药物：如 Clazosentan 等内皮素（ET-1）受体拮抗剂和钙通道阻滞剂 Nimodipine，在临床有效性上各有不同， Nimodipine 显著降低了 DIND 和死亡率，而 Clazosentan 的疗效尚未明确。
- 抗炎治疗：某些抗炎性药物如 Tirilazad 尽管在早期实验上显示出改善，但在随机对照试验中未发现显著效果。
- 抗氧化剂：多种抗氧化剂在动物研究中显现潜力，但在人类疾病状态的转化效果有限。
为了阐明 EBI 的病理学机制，作者对以下维度进行了分析并提出了新的治疗思路：
动脉瘤破裂导致颅内压（ICP）急剧升高，伴随脑灌注压的降低，随之引发灌注危机和脑代谢紊乱。特别地，微动脉收缩与微血栓形成被认为是早期脑血流下降的主要原因。研究建议，通过药物干预改善微循环或可作为潜在治疗方向。
血脑屏障的失调起始于 SAH 后的数小时内。MMP-9 介导了内皮细胞间粘附分子的降解，血管外链状结构失稳加剧了血脑屏障的通透性变化。抑制内皮细胞凋亡的药物（如 PUMA 调控剂）在实验模型中证实了其保护作用。
EBI 病变过程中，凋亡（apoptosis）较坏死（necrosis）占优，且凋亡过程涉及多个通路（如线粒体途径和 ER 肿胀通路）。文章还分析了细胞自噬（autophagy）在早期脑损伤中的潜在神经保护功能以及目前的研究争议。
本文首次系统性总结了动脉瘤性 SAH 相关 EBI 的病理生理及临床转化研究现状，同时明确指出了未来研究的重点议题：血管痉挛仅能解释 SAH 部分损伤机制，而从血流动力学到分子通路再到细胞损伤的多维干预或许是改进治疗效果的关键。作者呼吁学界从单一机制的“隧道视角”转向多路径干预，结合抗血管痉挛和早期脑保护策略，这一观点为 SAH 治疗提供了新的学术方向。此外，文章强调未来需要设计更精准的实验模型，以实现动物实验和人类治疗之间的有效转化。