类型a
这项研究由刘玲、黄昭焕和张健（Ling Liu, Zhaohuan Huang, Jian Zhang）等主要作者完成，他们分别隶属于中国科学技术大学附属第一医院内分泌科、合肥综合性国家科学中心人工智能研究院以及中国科学院脑功能与疾病重点实验室等多个机构。该研究于2024年9月23日被接受，并发表在《Nature Communications》期刊上。
学术背景与研究目的
急性应激反应中，快速的能量供应对动物生存至关重要。然而，在应激诱导的高血糖过程中，下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）和交感-肾上腺髓质轴（SAM轴）调控血糖的时间尺度尚不明确。尽管已知皮质酮和肾上腺素参与了应激诱导的高血糖，但这些机制通常需要数分钟到数十分钟才能达到峰值，无法满足“战斗或逃跑”模型所需的即时能量需求。因此，本研究旨在揭示一种独立于肾上腺活动的快速血糖释放途径，并探讨其在急性应激反应中的作用。
研究方法与实验设计
本研究包括多个实验步骤，具体如下：
化学遗传学激活PVN-CRH神经元
研究者使用AAV-DIO-HM3Dq-mCherry病毒在CRH-Cre小鼠的下丘脑室旁核（PVN）中表达兴奋性DREADDs受体。通过腹腔注射CNO（Clozapine-N-Oxide），研究者观察到PVN-CRH神经元的放电率显著增加，并伴随血浆葡萄糖水平的升高。
光遗传学操控PVN-CRH神经元
为了进一步验证PVN-CRH神经元的作用，研究者在CRH-Cre小鼠的PVN区域注射AAV-EF1α-DIO-ChR2(H134R)-EGFP病毒，并植入双侧光纤以实现蓝光刺激。结果显示，光遗传学激活PVN-CRH神经元可显著提高血糖水平。
肾上腺切除术（ADX）实验
研究者通过肾上腺切除术去除小鼠的肾上腺功能，发现ADX组在急性应激后仍表现出快速血糖升高，但延迟阶段的血糖升高受到抑制。这表明肾上腺活动仅在延迟阶段起作用，而快速血糖释放可能依赖于其他机制。
VMH-Sympathetic-Liver轴的研究
研究者通过病毒示踪技术发现，PVN-CRH神经元投射至腹内侧下丘脑（VMH），并通过激活交感神经系统调节肝脏葡萄糖代谢。此外，研究者利用光遗传学和药理学手段证实，VMH-CRH信号通过抑制GABAergic抑制性突触传递来增强VMH神经元的兴奋性，从而促进快速血糖释放。
肝去神经实验
研究者通过酚类物质处理小鼠肝脏，切断肝交感神经支配，发现这种操作显著降低了急性应激后的快速血糖升高，但对延迟阶段无明显影响。这进一步证明了交感神经在快速血糖释放中的关键作用。
行为学实验
最后，研究者通过阻断VMH-CRH信号或肝交感神经支配，观察到小鼠在捕食威胁下的逃避反应显著减弱，表现为逃离潜伏期延长和逃跑速度降低。这表明快速血糖释放对于应激行为至关重要。
主要结果与数据分析
1. PVN-CRH神经元的双重作用
研究发现，PVN-CRH神经元不仅通过HPA轴介导延迟阶段的高血糖，还通过VMH-Sympathetic-Liver轴调控快速血糖释放。这一发现揭示了应激诱导高血糖的时间分层特性。
VMH-CRH信号的分子机制
CRH通过结合VMH中的CRHR2受体，导致β3 GABAA受体亚基S408/409位点磷酸化，从而抑制GABAA受体膜转运并减少抑制性突触电流。这种机制增强了VMH神经元的兴奋性，为快速血糖释放提供了分子基础。
肝交感神经的重要性
肝去神经实验表明，交感神经活动是快速血糖释放的关键环节。急性应激后，肝脏中PEPCK和G6PC酶活性显著升高，提示VMH-Sympathetic-Liver轴通过促进肝糖异生来实现快速血糖释放。
行为学关联
阻断VMH-CRH信号或肝交感神经支配均削弱了小鼠在捕食威胁下的逃避反应，说明快速血糖释放对应激行为具有重要意义。
结论与意义
本研究揭示了一种新的下丘脑-交感-肝轴（Hypothalamus-Sympathetic-Liver Axis, HSL轴），该轴在急性应激反应中独立于肾上腺活动，负责快速血糖释放。具体而言，PVN-CRH神经元通过激活VMH-CRH2-RPA-IML通路，促进肝交感神经活动并诱导肝糖异生，从而实现快速血糖供应。这一发现不仅深化了我们对急性应激反应中血糖调节机制的理解，还为治疗与应激相关的代谢紊乱提供了潜在靶点。
研究亮点
1. 时间分层的高血糖机制
研究首次明确区分了急性应激反应中快速血糖释放（0-3分钟）和延迟血糖升高（>3分钟）的不同机制。
新颖的分子机制
揭示了CRH通过调控β3 GABAA受体亚基磷酸化抑制GABAergic抑制性突触传递的新机制。
跨学科整合
结合光遗传学、病毒示踪技术和行为学实验，全面解析了HSL轴的功能及其在应激行为中的作用。
应用价值
研究结果为开发针对应激相关代谢疾病的新型干预策略奠定了理论基础，例如通过调节VMH-CRH信号或肝交感神经活动来改善急性应激状态下的能量供应。
这项研究通过多维度实验设计和创新性方法，系统地阐明了急性应激反应中快速血糖释放的神经生物学机制，为未来相关领域的研究提供了重要参考。