麦角硫因口服补充剂对皮肤状态的改善作用：一项随机、双盲、安慰剂对照试验的学术研究报告

一、 研究作者、机构及发表信息

本项研究的主要作者包括：Xiang Ma（来自上海应用技术大学香料香精化妆品学部）、Adachi Masaru（来自明治制果药业研究所有限公司）、Wei Cui（来自Cytix Inc.）、Jinhui Du（来自上海易知合生物技术集团有限公司）以及通讯作者Huimin Liu（上海应用技术大学）。该研究以预印本（preprint）形式于2025年10月19日发布于medRxiv平台，预印本标识符（DOI）为：10.¹¹⁰¹⁄₂₀₂₅.10.16.25337962。需要指出的是，预印本是未经同行评议的研究初稿，其结论不应直接用于指导临床实践。

二、 学术背景与研究目标

本研究隶属于皮肤科学、营养化妆品学（Nutricosmetics）及抗衰老研究交叉领域。皮肤老化是一个复杂的生物学过程，受内在（如自然衰老）和外在（如紫外线辐射、氧化应激、环境污染）因素共同驱动，导致色素沉着增加、弹性丧失、光泽度下降以及皱纹和色斑形成。近年来，随着消费者对皮肤健康与抗衰老解决方案的需求日益增长，通过口服具有生物活性的化合物来改善皮肤状态的“营养化妆品”策略备受关注。

麦角硫因（Ergothioneine，EGT）是一种天然存在的巯基化合物，被归类为细胞保护性抗氧化剂。它最初在麦角菌中发现，后在蘑菇、燕麦麸等多种食物来源中被鉴定。麦角硫因的独特性在于其通过有机阳离子转运蛋白OCTN1实现选择性摄取，并在线粒体中高度积累。与经典抗氧化剂不同，麦角硫因能抵抗自氧化，螯合活性氧（ROS），并保护DNA和蛋白质等生物分子免受氧化损伤。临床前研究已证明其在减轻氧化应激、炎症和线粒体功能障碍方面的潜力，而这些正是皮肤老化过程的核心通路。

尽管拥有这些前景广阔的特性，但关于麦角硫因对皮肤学结局影响的人类临床数据非常匮乏。既往研究大多聚焦于其系统性抗氧化和神经保护作用，仅有有限证据表明其可改善皮肤衰老的可见迹象。鉴于麦角硫因靶向积累于线粒体（氧化代谢的关键枢纽）并具有强大的抗氧化特性，研究人员假设它可能调节细胞衰老中涉及氧化还原敏感的通路，从而有望成为一种口服的皮肤老化缓解剂。然而，迫切需要使用严谨的方法学进行临床验证。

为此，本研究旨在通过一项为期8周的随机、双盲、安慰剂对照临床试验，评估每日口服30毫克麦角硫因（Dr.ergo®）对35-59岁、自述有皮肤老化迹象的健康成年女性皮肤参数的影响。研究采用客观测量指标，包括黑色素指数、红斑指数、皮肤光泽度、弹性（R2, R5, R7）以及皱纹和色素斑计数，以全面评估皮肤状况的变化。本研究的目标是为麦角硫因作为一种口服营养化妆品原料的有效性和安全性提供临床证据。

三、 详细工作流程与方法

本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，由日本临床试验协会（Japan Clinical Trial Association, JACTA）在其内部实验室执行和监督。试验前瞻性注册于UMIN临床试验注册中心（UMIN000055792），并严格遵守《赫尔辛基宣言》（2013年修订版）及生命科学与医学研究伦理指南。

1. 研究对象与样本量：

   • 纳入标准：年龄35-59岁的健康女性；自述感知到皮肤状况恶化（如失去光泽、暗沉、色斑等）。
   • 排除标准：涵盖食物过敏史、怀孕或哺乳期、面部炎症或开放性伤口、使用可能干扰结果的药物或保健品、正在接受医学治疗、接受激素治疗、眼部周围有半永久性化妆、近期或计划参与其他临床试验等。
   • 样本量：基于前期数据，设定样本量为60人，以达到80%的统计效力（α=5%），并考虑了可能的脱落率。最终共招募70名合格受试者。

2. 试验产品与分组：

   • 试验产品：Dr.ergo®麦角硫因胶囊（每粒含30毫克麦角硫因）及安慰剂胶囊（仅含微晶纤维素），由上海易知合生物技术集团有限公司提供。产品在外形、颜色、味道上完全一致。
   • 随机化与分组：70名受试者按年龄和体重指数（BMI）分层后，由独立分配官员随机分为A、B两组，每组35人。A组每日早餐前服用一粒Dr.ergo®胶囊，B组服用安慰剂胶囊，持续8周。分配细节对研究者和受试者设盲，直至数据库锁定。

3. 研究时间表与依从性控制：

   • 试验于2024年10月至12月进行。评估时间点为基线（干预前）、第4周和第8周。
   • 制定了严格的受试者行为规范以控制混杂因素：要求保持原有的饮食、运动、睡眠等生活习惯；禁止使用任何宣称具有皮肤益处的药品、准药品、保健品或接受美容治疗；在测量前72小时避免熬夜和剧烈运动；测量前24小时完全禁酒并保证充足睡眠。受试者需每日填写日志记录依从情况。

4. 评估项目与方法（所有测量均在标准环境：温度21±1°C，湿度50±5% RH下，清洁皮肤并适应20分钟后进行）：

   • 黑色素与红斑指数：使用Mexameter® MX 18在面部标准位点（外眦垂线与鼻翼基底线交点）进行定量测量。数值降低表示色素沉着和红斑严重程度减轻。
   • 皮肤光泽度：使用Glossymeter GL200MP测量皮肤表面反射率，结果以光泽单位（GU）表示，数值越高表明光反射性能越好。
   • 皮肤弹性：使用Cutometer® MPA580测量生物力学特性，评估三个关键弹性参数：R2（总体弹性）、R5（净弹性）、R7（生物弹性）。数值越接近1代表弹性功能越佳。
   • 色素斑与皱纹：使用VISIA® Evolution系统进行多维评估，包括绝对斑点计数、临床严重程度评分和基于人群的百分位数排名。斑点计数减少、百分位数排名升高（相对于同龄人）代表皮肤状况改善。
   • 安全性评估：通过系统审查受试者日志和结构化不良事件报告进行监测。

5. 数据处理与统计分析：

   • 采用全分析集（FAS）进行统计分析。连续变量以均值±标准差表示。
   • 组内比较（与基线相比）：使用配对t检验。
   • 组间比较：使用学生t检验。
   • 变化率计算：
     • 组间比较变化率 = [(Dr.ergo®组第X周值 - Dr.ergo®组基线值) - (安慰剂组第X周值 - 安慰剂组基线值)] / |安慰剂组第X周值 - 安慰剂组基线值| × 100%。此公式旨在量化Dr.ergo®组相对于安慰剂组变化的优势程度。
     • 组内变化率 = (第X周值 - 基线值) / 基线值 × 100%。
   • 所有检验均为双尾，统计学显著性设定为p<0.05。使用Statcel 4软件进行分析。

四、 主要研究结果

1. 受试者入组与基线特征：

   • 最初70名受试者，66人完成全部试验（完成率94.3%）。4人因与研究程序无关的个人原因退出。
   • 最终分析队列为66名女性，平均年龄44.4±6.3岁。Dr.ergo®组（32人）与安慰剂组（34人）在年龄、BMI及所有基线皮肤参数（黑色素、红斑、光泽度、弹性R2/R5/R7）上均无显著差异，表明两组基线平衡。

2. 黑色素与红斑指数：

   • 组间比较：与安慰剂组相比，Dr.ergo®组在第4周和第8周显示出显著更大的黑色素减少（变化率优势分别为136.7%和202.9%）和红斑减少（变化率优势分别为169.8%和215.1%）（所有p<0.01）。
   • 组内比较：Dr.ergo®组内，黑色素指数在第4周和第8周较基线分别显著降低1.3%和4.5%（p<0.05），红斑指数分别显著降低2.3%和5.4%（p<0.05）。而安慰剂组的黑色素和红斑指数均较基线显著增加（约3.5%-4.9%）。

3. 皮肤光泽度：

   • 组间比较：Dr.ergo®组的光泽度改善显著优于安慰剂组（第4周和第8周变化率优势分别为364.9%和188.2%，p<0.01）。
   • 组内比较：Dr.ergo®组光泽度较基线显著提升（第4周3.0%，第8周9.5%），而安慰剂组光泽度则显著下降（第8周下降9.6%）。

4. 皮肤弹性参数（R2， R5， R7）：

   • 组间比较：Dr.ergo®组在所有三个弹性指标上的改善均显著优于安慰剂组（例如，第8周R2、R5、R7的变化率优势分别为210.5%、195.0%、252.6%，所有p<0.01）。
   • 组内比较：Dr.ergo®组内，R2、R5、R7在第4周和第8周均较基线显著提升（例如，第8周分别提升4.7%、4.9%、8.4%）。相反，安慰剂组的所有弹性参数均较基线显著下降。

5. 色素斑与皱纹计数及评分：

   • 计数（数量）：
     • 组间比较：Dr.ergo®组在可见斑点、潜在（UV）斑点、棕色斑点和皱纹的计数减少上均显著优于安慰剂组（所有p<0.01）。例如，第8周皱纹计数的变化率优势为152.9%。
     • 组内比较：Dr.ergo®组内，所有斑点和皱纹计数较基线显著减少（第8周减少3.2%至8.5%）。安慰剂组的所有计数则显著增加。
   • 评分（质量/严重程度）与百分位数排名：
     • 在部分评分指标（如可见斑点评分）上，Dr.ergo®组也显示出优于安慰剂组的改善趋势。
     • 在斑点百分位数排名上，Dr.ergo®组相比安慰剂组有显著改善（p<0.01）。VISIA代表性图像也直观显示了Dr.ergo®组受试者色素斑随时间推移的改善。

6. 安全性评估：

   • 研究期间未报告任何不良事件。未观察到与试验产品相关的临床相关副作用。

五、 研究结论与价值

本研究得出结论：连续8周每日口服30毫克Dr.ergo®麦角硫因，能显著改善健康中年女性多种皮肤老化参数，包括降低黑色素和红斑指数、提升皮肤光泽度和弹性（R2， R5， R7）、减少可见斑、潜在斑、棕色斑和皱纹数量，且具有优异的安全性和耐受性。这表明麦角硫因可能是一种有效的口服抗衰老剂。

科学价值： 1. 填补临床证据空白：这是为数不多的、采用严格随机对照设计评估纯麦角硫因对皮肤综合影响的人类临床研究之一，为麦角硫因在营养化妆品领域的应用提供了直接、有力的数据支持。 2. 揭示多维度改善效果：研究不仅证实了麦角硫因在改善色素沉着（美白）方面的潜力，更系统性地证明了其对皮肤弹性、光泽度以及皱纹的积极影响，拓展了对麦角硫因皮肤益处的认知维度。 3. 验证作用机制的临床相关性：研究结果与麦角硫因已知的抗氧化、抗炎、保护线粒体、抑制基质金属蛋白酶（MMP）等临床前机制相呼应，将基础研究的发现与临床终点联系起来。 4. 提供高质量方法学范例：研究设计严谨（随机、双盲、安慰剂对照），采用多种国际公认的仪器进行客观评估，并实施了严格的受试者行为控制，提高了结果的可靠性和内部效度。

应用价值： 1. 为抗衰老产品开发提供新原料：麦角硫因其天然来源、明确机制、良好安全性及本研究所证实的多效抗衰老作用，有望成为新一代口服美容（Nutricosmetic）或功能性食品的核心成分。 2. 满足消费者需求：研究针对35-59岁有皮肤老化困扰的女性群体，其结果对于开发面向该庞大消费市场的产品具有直接指导意义。早期（4周）即出现改善也增强了其市场吸引力。 3. 推动“由内而外”美容理念：研究强化了通过营养干预系统性改善皮肤健康的概念，为消费者提供了除护肤品外的一种互补性抗衰老策略。

六、 研究亮点

1. 研究设计严谨：采用金标准的随机、双盲、安慰剂对照设计，最大程度减少偏倚。
2. 评估手段全面且客观：整合了黑色素/红斑指数（Mexameter）、光泽度（Glossymeter）、多维弹性（Cutometer）以及高精度图像分析（VISIA）等多种仪器化客观测量，避免了主观评价的局限性，全面覆盖了皮肤老化的重要表征。
3. 严格的过程控制：制定了极为详细和严格的受试者生活方式与产品使用规范，有效控制了可能影响皮肤状态的混杂因素，增强了结果归因于试验产品的可信度。
4. 新颖的数据呈现：不仅报告了绝对值和统计学差异，还计算了“相对于安慰剂组的变化率优势”，以更直观的方式量化了Dr.ergo®干预的额外获益程度。
5. 聚焦于纯化合物：与部分使用蘑菇提取物的研究不同，本研究直接使用纯化的麦角硫因，有助于更精确地评估该特定化合物的功效。

七、 其他有价值的讨论

研究在“讨论”部分进行了深入分析，特别值得关注的有： 1. 与现有文献的对比与整合：详细比较了本研究与Hanayama等（2024，蘑菇提取物）及Zhang（2023，纯麦角硫因）的研究结果。指出本研究在皮肤弹性量化方面贡献了新数据，而在皮肤水合作用方面未直接评估，未来研究可结合多项指标。这种对比有助于勾勒出麦角硫因临床研究证据的当前版图。 2. 深入的机制探讨：系统梳理了麦角硫因可能发挥皮肤保护作用的分子机制，包括通过OCTN1转运蛋白靶向递送、线粒体保护、激活Nrf2抗氧化通路、抑制AP-1/MMP通路、非竞争性抑制酪氨酸酶以及对抗蓝光损伤等，为临床结果提供了坚实的理论支撑。 3. 对局限性与未来方向的坦诚剖析：明确指出研究的局限性，如受试者仅限于日本中年女性、干预周期8周未能评估长期效果、未探索剂量效应、未包含皮肤水合作用直接测量等。并据此提出了未来研究的方向，如开展多中心长期试验、纳入更广泛人群、结合生物标志物检测、探索与其他活性成分的协同效应等，展现了科学的严谨性和开放性。