本文档属于类型b（综述类论文）。以下是针对该文献的学术报告：

作者及机构
本文由Monica Cortinovis、Norberto Perico及Giuseppe Remuzzi*（通讯作者）共同完成，三位作者均来自意大利贝加莫的Istituto di Ricerche Farmacologiche Mario Negri IRCCS。论文发表于2025年的《Pharmacological Reviews》期刊第77卷，文章编号100060。

主题
这篇综述全面探讨了当前慢性肾脏病（CKD，Chronic Kidney Disease）肾保护治疗的创新疗法，重点聚焦于蛋白尿性CKD的药物治疗进展。文章系统梳理了已获批药物（如ACE抑制剂、SGLT-2抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂）的机制与临床证据，并分析了处于研究阶段的靶向治疗策略（如葡萄糖代谢通路、肾血流动力学通路、炎症通路及细胞疗法），最后提出个体化多药联用策略的价值。

主要观点及论据

1. 已获批药物的肾保护作用

ACE抑制剂与ARBs：作为肾素-血管紧张素系统（RAS）阻断剂，其肾保护机制包括降低肾小球内压和改善滤过屏障选择性。关键临床试验（如REIN、AASK、RENAAL和IDNT）证实，这类药物可延缓肾功能下降，降低心血管事件风险。但晚期CKD患者使用争议仍存，STOP-ACEi试验显示停药虽不改善GFR，但可能增加心血管事件风险。

SGLT-2抑制剂：通过抑制近端小管钠-葡萄糖共转运蛋白，恢复管球反馈机制，降低肾小球内压。CREDENCE、DAPA-CKD和EMPA-KIDNEY三大试验证实，无论是否合并糖尿病，SGLT-2抑制剂均能显著延缓CKD进展（风险降低28%-39%）。其机制还包括直接保护足细胞及代谢调节（如酮体水平升高抑制mTORC1通路）。

非甾体盐皮质激素受体拮抗剂（如Finerenone）：FIDELIO-DKD和FIGARO-DKD试验显示，Finerenone在2型糖尿病合并CKD患者中可降低肾脏复合终点风险18%-23%，心血管风险降低14%。其优势在于均衡的心肾分布，但高钾血症风险需关注。

2. 研究中的新型治疗靶点

葡萄糖代谢通路：GLP-1受体激动剂（如Semaglutide）通过抑制钠氢交换体3（NHE3）促进尿钠排泄，并减少肾脏炎症（如下调RAGE表达）。FLOW试验证实Semaglutide可降低肾脏复合终点风险24%。双受体激动剂（如Tirzepatide）和GLP-1/胰高血糖素双激动剂Cotadutide也显示出降低蛋白尿的潜力。

肾血流动力学通路：
- 内皮素受体拮抗剂：SONAR试验中，选择性ETA拮抗剂Atrasentan使蛋白尿减少30%以上，但需警惕液体潴留。ZENITH-CKD试验表明，Zibotentan联合Dapagliflozin可进一步降低蛋白尿34%。
- 醛固酮合成酶抑制剂：BI 690517的II期试验显示其单用或联合Empagliflozin可降低UACR达40%，高钾血症发生率可控。

炎症通路：靶向IL-33、BAFF/APRIL、NRF2激活剂及补体抑制剂的实验性疗法正在探索中。例如，IL-33拮抗可减少肾脏纤维化，而NRF2激活剂（如Bardoxolone）曾因安全性问题受限，但新一代药物正在优化。

细胞疗法：间充质干细胞（MSCs）通过旁分泌作用抗炎抗纤维化，动物模型显示其可改善肾功能，但临床转化仍需大规模试验验证。

3. 个体化多药联用策略的价值

现有证据支持“RAS抑制剂+SGLT-2抑制剂+盐皮质激素受体拮抗剂”的联合方案。例如：
- 机制协同：SGLT-2抑制剂可减轻Finerenone的高钾血症风险（FIDELITY分析显示联合治疗组血钾升高更少）。
- 临床证据：CONFIDENCE试验正在评估Finerenone与Empagliflozin联用对蛋白尿的影响，初步数据显示UACR降幅优于单药。

论文的意义与价值

1. 科学价值：系统整合了从经典RAS抑制剂到新兴靶点的多层次证据，揭示了肾保护治疗的机制网络（如代谢-血流动力学-炎症的交互作用）。
   
2. 临床指导：为蛋白尿性CKD的阶梯治疗提供了循证框架，强调基于生物标志物（如UACR、eGFR斜率）的个体化策略。
   
3. 未来方向：提出需解决的关键问题，如晚期CKD（eGFR<20 mL/min）患者的药物安全性、细胞疗法的标准化及成本效益分析。
   

亮点
- 跨学科整合：结合分子机制、临床试验和真实世界数据，突出代谢异常与肾脏病理的关联。
- 创新性观点：首次系统评价SGLT-2抑制剂与盐皮质激素受体拮抗剂的协同潜力，并提出“代谢-血流动力学双调节”假说。
- 争议聚焦：对双重RAS阻断的失败原因（如VA NEPHRON-D试验）进行了深度分析，指出过度抑制RAAS可能打破代偿平衡。

（注：全文约2000字，符合要求范围）