关于自闭症谱系障碍的多模态功能和结构神经改变的元分析研究报告
近日，来自中国广州的郭子轩、唐新月及王颖（通讯作者）等研究人员在学术期刊《Molecular Autism》上发表了题为“Systematic review and meta-analysis: multimodal functional and anatomical neural alterations in autism spectrum disorder”（系统综述与元分析：自闭症谱系障碍的多模态功能和结构神经改变）的研究论文。这项研究代表了目前该领域规模最大的一次多模态神经影像学元分析，旨在整合静息态功能成像与基于体素的形态测量学的研究结果，以揭示自闭症谱系障碍患者脑功能与结构改变最稳健的特征，为理解其病理生理学基础提供新的见解。
研究背景与目标
自闭症谱系障碍是一种以社交互动与沟通缺陷、重复刻板的行为模式及兴趣活动为特征的神经发育障碍，发病率呈上升趋势，对社会造成了巨大的负担。然而，由于其症状的异质性和病程的渐进性，早期诊断困难，且潜在的神经病理机制尚未完全阐明。过去十年，功能和结构的脑异常被认为是ASD病理生理学中颇具前景的机制。尽管已有大量研究，但结果常因临床样本异质性、分析方法差异等因素而不一致，难以形成确定的神经特征。
先前的研究多集中于任务态功能磁共振成像的元分析，而静息态功能成像作为一种研究基线状态下大脑内在活动更稳定有效的方法，其相关的元分析却相对有限。同时，虽有多个VBM研究关注ASD的结构差异，但结果各异。更重要的是，尚未有研究将任务无关的静息态功能活动变化与结构改变进行多模态整合分析。这种整合分析有望阐明共识性的功能与结构异常区域，从而提供更多关于ASD神经病理机制的信息。
因此，本研究旨在通过更新的、全脑体素水平的元分析方法，利用基于种子的d映射软件，探索现有大量静息态功能成像研究和VBM研究中最稳健的发现。具体目标包括：分别进行静息态体素生理学和VBM的元分析；进行功能和结构异常的后续重叠分析；通过亚组分析和元回归分析检验结果的稳健性并评估临床变量的潜在关联。研究团队假设，基于现有证据，功能和结构的异常可能位于额颞叶区域、前扣带皮层/内侧前额叶皮层以及脑岛。
研究流程与方法详述
本研究严格遵循PRISMA指南进行，并在PROSPERO系统注册。研究流程可概括为文献检索与筛选、数据提取与质量评估、主要元分析、多模态重叠分析、亚组与敏感性分析以及元回归分析。
第一步：文献检索与筛选。 研究人员系统检索了从1990年1月至2022年9月期间，在Embase、PubMed、Web of Science以及中文学术数据库（万方、中国知网、维普）上发表的相关文献。检索策略分为两部分：一部分针对静息态功能成像研究，关键词结合了ASD相关术语与各类静息态指标；另一部分针对VBM结构研究。此外，还对纳入研究的参考文献及相关元分析进行了手动追溯。
第二步：数据提取与质量评估。 研究设定了明确的纳入与排除标准。纳入标准包括：研究比较ASD组与典型发育组在全脑水平的功能和/或结构神经影像分析；以英文或中文发表；报告了三维标准立体定向坐标。排除标准包括：样本重叠的研究；ASD患者合并神经系统疾病的研究；仅基于感兴趣区域进行分析的研究。最终，研究筛选并纳入了23项静息态功能成像独立研究，包含31个数据集，涉及786名ASD患者和710名TD对照；以及52项VBM独立研究，包含57个数据集，涉及1728名ASD患者和1747名TD对照。两位研究者独立进行文献筛选、数据提取，并使用一份10分制的检查表对每项研究的质量进行评估，如有分歧则由第三位研究者仲裁。
第三步：主要元分析。 研究使用SDM软件分别进行功能和结构的元分析。这是本研究采用的核心定量合成方法。SDM是一种基于体素的元分析软件，它利用研究报告的峰值坐标及其统计量，为每项原始研究重建一幅效应大小的有向差异图，然后通过加权随机效应模型将这些图进行合并，最终得到组间差异的整体效应图。对于功能元分析，研究整合了多种静息态指标，包括低频振幅、分数低频振幅、区域一致性以及脑血流量。对于VBM元分析，则专注于灰质体积的差异。为了平衡假阳性和假阴性，分析采用了未校正的p<0.005阈值，最小簇范围>50个体素，且SDM-Z值>1的标准。
第四步：多模态重叠分析。 这是本研究的创新关键步骤。在分别获得功能和结构的差异图后，研究团队通过SDM软件中的多模态元分析模块，对两者进行联合分析。这种方法不仅简单叠加了两类异常图，还考虑了p值的误差，从而更准确地识别出在功能和结构水平上均表现出显著改变的脑区。
第五步：亚组分析与稳健性检验。 为了探究潜在的临床和方法学异质性，研究进行了多种亚组分析，包括：仅限男性、不同年龄阶段（儿童、青少年、成人）、无共病精神疾病的ASD、排除样本量过小或未进行校正的研究、以及不同成像技术（如仅ReHo分析）的亚组。当数据集数量不足时，则不进行亚组分析。此外，研究还进行了刀切法敏感性分析以评估结果的重复性，计算了I²统计量以评估异质性，并通过漏斗图和Egger’s检验评估发表偏倚。
第六步：元回归分析。 为了探讨临床变量（如年龄、男性比例、自闭症诊断访谈修订版分数、智商）对功能和结构结果的潜在影响，研究进行了元回归分析。分析采用了更保守的阈值，并且仅报告了在主元分析中已检测到异常区域内的相关发现。
主要研究结果详述
功能元分析结果： 与TD组相比，ASD个体在多个脑区表现出静息态功能活动的降低，包括：左侧脑岛（延伸至左侧颞上回）、双侧前扣带皮层/内侧前额叶皮层、左侧角回以及右侧颞下回。同时，ASD个体在右侧辅助运动区和楔前叶表现出功能活动的升高。这些发现表明，ASD患者在处理社交和认知相关信息的关键网络（如凸显网络、默认模式网络）以及感觉运动区域存在功能失衡。
结构元分析结果： 在灰质体积方面，ASD个体显示ACC/MPFC（延伸至双侧中扣带皮层）和左侧小脑的GMV降低。同时，ASD个体在左侧颞中回（延伸至左侧脑岛和颞上回）、双侧嗅觉皮层以及右侧中央前回表现出GMV升高。这提示ASD不仅存在特定区域的灰质萎缩，还可能伴随其他区域的灰质过度生长。
多模态重叠分析结果： 这是本研究最核心的发现之一。通过重叠功能和结构的异常区域，研究人员发现，左侧脑岛是唯一一个同时表现出显著改变的脑区，其特征是功能活动降低，但灰质体积增加。这种“功能低下-结构肥大”的异常模式为理解ASD的神经发育轨迹提供了关键线索。
亚组与敏感性分析结果： 亚组分析结果基本支持主分析结论，并提供了更多细节。例如，在儿童ASD亚组中，脑岛的功能降低和结构增加仍然显著，但在成人ASD亚组中这一模式并不明显，这可能与ASD的动态发展过程有关。刀切法敏感性分析显示主要结果具有高度可重复性。异质性分析和发表偏倚检验均未发现显著问题，支持了结果的稳健性。
元回归分析结果： 分析发现，年龄与左侧颞中回的GMV呈正相关，而与左侧ACC的GMV呈负相关。此外，ADI-R社交功能缺陷评分越高，与右侧颞下回的功能活动降低程度越显著相关。这些关联性结果为临床特征与神经生物学指标之间的联系提供了证据。
研究结论与意义
本项多模态元分析系统性地揭示了ASD在功能和结构神经水平上的异常模式。主要结论如下：首先，ASD在脑岛和ACC/MPFC这两个关键区域表现出类似的功能与结构双重改变，这强调了它们在ASD病理生理学中的核心地位。其次，默认模式网络、初级运动和感觉区域也表现出功能或结构的特异性改变，共同构成了ASD复杂症状谱的神经基础。
科学价值方面： 1. 提供了强有力的整合证据： 这是首个大规模整合静息态功能与VBM结构研究的元分析，克服了单模态研究的局限性，揭示了最稳健、最一致的神经异常特征。 2. 揭示了独特的“功能-结构解离”模式： 在左侧脑岛发现的“功能活动降低伴随灰质体积增加”现象，为“早期大脑过度生长理论”提供了有力的多模态支持。该理论认为，ASD儿童早期存在异常的神经元和灰质过度增殖，随后在成年期出现异常衰退。本研究结果表明，这种早期的结构过度生长可能并未伴随相应的功能成熟，反而导致了功能低下。 3. 深化了对关键脑网络的理解： 研究证实了凸显网络（脑岛）、默认模式网络（ACC/MPFC、角回、楔前叶等）以及感觉运动网络在ASD中的广泛受累，这有助于解释其社交缺陷、重复行为、感觉异常等核心症状。 4. 为未来研究指明了方向： 研究识别出的稳定异常脑区（如脑岛、ACC/MPFC）可作为未来神经调控治疗（如经颅磁刺激、深部脑刺激）的潜在靶点，或作为客观的生物标志物用于辅助诊断和疗效评估。
研究亮点
其他有价值的补充
研究团队在论文中也坦诚地指出了本研究的局限性，例如元分析无法获取个体水平数据、纳入研究的方法学异质性、不同静息态生理指标之间的确切关系尚不完全明确、多数ASD患者存在共病精神障碍可能对结果产生影响、以及环境和童年经历等因素未被控制等。这些讨论体现了研究的客观性，并为未来更同质化的样本研究和纵向追踪研究提出了建议。
总而言之，这项由Guo等人完成的研究，通过严谨的多模态元分析，为我们绘制了一幅关于自闭症谱系障碍脑功能与结构异常的更清晰、更整合的图谱。它不仅巩固了现有知识，更提出了关于脑岛异常发育模式的新见解，对于推动ASD的神经机制研究、寻找生物标志物和开发新型干预策略具有重要的科学价值和临床启示意义。