类型b

这篇综述文章由Fengmei Zhang、Guanian Zhu、Yangqian Li、Yawen Qi、Zhoufeng Wang和Weimin Li撰写，作者们均来自四川大学华西医院呼吸健康研究所等机构。该文章发表于2023年12月14日的《Future Medicinal Chemistry》期刊上。

主题与背景

本文的主题是基于COX-2（环氧化酶-2）的双靶点抑制剂的研究进展，从药物化学的角度探讨了其设计策略、结构-活性关系以及生物学活性。COX-2是一种诱导型同工酶，催化花生四烯酸转化为前列腺素和血栓素，在炎症反应中起着关键作用。COX-2抑制剂通过抑制这一途径发挥抗炎效果，但也与肿瘤的发生和发展相关。然而，COX-2抑制剂的使用会增加心血管不良事件的风险，因此开发双靶点抑制剂成为一种有前景的策略。

主要观点及其支持证据

双靶点抑制剂的优势

双靶点抑制剂能够同时抑制COX-2和其他靶点，从而增强抗癌效果或降低心血管不良事件的风险。例如，Polmacoxib（5）是一种组织特异性药物，它不仅能够抑制COX-2，还能结合红细胞中的碳酸酐酶（CA），减少对健康组织的药物释放，从而降低心血管、肾脏和胃肠道不良事件的风险。

COX-2与LOX的双重抑制

花生四烯酸不仅通过环氧化酶代谢，还通过脂氧合酶（LOXs）转化为炎症介质白三烯、Eoxins和Lipoxins。COX和LOX之间存在补偿机制，抑制COX-2可能导致白三烯生成增加。因此，同时抑制COX-2和生成白三烯的5-LOX可以表现出抗炎效果，并降低促血栓形成和胃肠道不良事件的风险。研究显示，含有N-苄基吲哚骨架的化合物13和15具有良好的抗炎活性，进一步修饰后得到的化合物14和15在酶抑制试验中表现出更好的双靶点抑制活性。

COX-2与可溶性环氧化物水解酶（sEH）的双重抑制

细胞色素P450将花生四烯酸代谢为环氧二十碳三烯酸（EETs），后者被可溶性环氧化物水解酶（sEH）降解。抑制sEH可以减轻炎症并具有心血管保护作用，因为EETs具有镇痛、抗纤维化和抗高血压的效果。同时抑制COX-2和sEH可能通过提高心血管有益的EETs水平来缓解COX-2抑制引起的心血管损伤。研究人员通过连接塞来昔布的1,5-二苯基-1H-吡唑和sEH抑制剂T-AUCB的脲药效团，制备了首个COX-2/sEH双靶点抑制剂28。

COX-2与EGFR的双重抑制

表皮生长因子受体（EGFR）属于ERBB家族的受体酪氨酸激酶，有助于驱动肿瘤细胞的增殖、运动和存活。在头颈部鳞状细胞癌和非小细胞肺癌中，COX-2和EGFR均过表达。同时抑制COX-2和EGFR可以协同触发细胞凋亡，甚至克服抗EGFR单药治疗的耐药性。研究者通过在喹喔啉骨架上附加各种取代基，制备了化合物43-46，这些化合物显示出良好的抗癌活性和COX-2抑制活性。

COX-2与其他靶点的双重抑制

除了上述靶点，COX-2还可以与拓扑异构酶I（Topo I）、碳酸酐酶（CAs）、VEGFR2、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、CYP51和血栓素A2受体（TP）等多种靶点进行双重抑制。例如，化合物71和72从吡咯并[3,2,1-ij]喹啉骨架制备而成，显示出对乳腺癌细胞的潜在抑制活性。天然产物Aiphanol 73也显示出对COX-2和VEGFR2的良好抑制活性。

意义与价值

本文详细介绍了基于COX-2的双靶点抑制剂的研究进展，强调了合理选择靶点组合的重要性。通过网络药理学与分子对接技术相结合的方法，可以高效筛选基于通路网络的双靶点药物。此外，机器学习和深度学习技术的发展为双靶点药物设计提供了新的可能性。本文为未来开发新型双靶点抑制剂提供了重要的理论基础和技术支持，有助于提高抗炎和抗癌疗效，同时减轻心血管毒性。

亮点

本文的亮点在于系统地总结了多种COX-2双靶点抑制剂的设计策略和结构-活性关系，展示了不同骨架的双靶点抑制剂在增强抗癌效果或降低心血管不良事件风险方面的潜力。此外，文章还提出了利用计算机辅助药物设计技术和人工智能技术进行双靶点药物设计的新思路。