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作者与发表信息
本文由日本京都大学医学研究科心血管医学系的Koh Ono、Takahiro Horie、Osamu Baba、Masahiro Kimura、Shuhei Tsuji、Randolph Ruiz Rodriguez、Sawa Miyagawa和Takeshi Kimura共同撰写，发表于《The FEBS Journal》2021年第288卷。论文题为《Functional non-coding RNAs in vascular diseases》，聚焦非编码RNA（ncRNA）在血管疾病中的功能机制与研究进展。

主题与背景
人类基因组中仅约2%编码蛋白质，其余70%的转录产物为非编码RNA（ncRNA）。近年来，随着RNA测序和全基因组分析技术的发展，大量ncRNA被鉴定出来。本文系统综述了microRNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）和环状RNA（circRNA）在血管疾病中的调控机制、功能分类及潜在治疗价值。

主要观点与论据

1. miRNA在血管疾病中的核心作用
miRNA是研究最深入的ncRNA家族，通过结合mRNA的3’-UTR抑制翻译或降解靶基因。论文列举了多个关键miRNA及其功能：
- miR-21：抑制炎症反应，靶向PPAR-α（过氧化物酶体增殖物激活受体α）调控内皮细胞（EC）炎症；在血管平滑肌细胞（VSMC）中促进血管重塑。
- miR-33a/b：调控脂质代谢，靶向ABCA1（ATP结合盒转运体A1）和ABCG1，影响HDL（高密度脂蛋白）生成，抑制动脉粥样硬化。
- miR-126：内皮特异性miRNA，促进血管生成并抑制VCAM-1（血管细胞黏附分子1）表达，改善缺血性损伤。
*支持证据*：动物模型中，miR-126修饰的支架可减少新生内膜增生；miR-33缺失小鼠显示HDL水平升高和动脉粥样硬化减轻。

2. lncRNA的功能分类与机制
lncRNA（>200核苷酸）功能多样，论文提出以下分类：
- 染色质架构调控：如ANRIL（CDKN2B-AS1）通过招募Polycomb抑制复合物（PRC2）调控基因沉默，与冠心病（CAD）风险位点9p21.3相关。
- 增强子RNA（eRNA）：如LEENE（lncRNA enhancing eNOS expression）通过招募RNA聚合酶II促进eNOS（内皮型一氧化氮合酶）转录。
- 竞争性内源RNA（ceRNA）：如H19通过吸附let-7 miRNA家族调控基因表达，参与主动脉瘤形成。
*支持技术*：CHIRP（染色质RNA纯化）、CLASH（杂交测序）等技术用于鉴定lncRNA与DNA/蛋白质相互作用。

3. circRNA的调控网络
circRNA通过反向剪接形成闭合环状结构，作为miRNA海绵或蛋白支架发挥作用：
- circ_LRP6：吸附miR-145，调控VSMC分化；敲除后减少小鼠颈动脉狭窄模型的新内膜形成。
- circANRIL：结合PES1蛋白，抑制核糖体生成，诱导p53依赖的细胞凋亡，抗动脉粥样硬化。
*实验验证*：RNA荧光原位杂交（FISH）和CRISPR技术证实circRNA的亚细胞定位和功能。

4. 研究方法与技术进展
论文总结了ncRNA研究的核心技术：
- 鉴定与验证：RNA-seq、微阵列和RACE（快速扩增cDNA末端）用于发现全长lncRNA。
- 功能分析：SHAPE（选择性2’-羟基酰化）探测RNA二级结构；CRISPR干扰实现lncRNA敲除。
- 治疗策略：反义寡核苷酸（如抗miR-33）和miRNA模拟物（如miR-126脂质体）已在动物模型中验证。

意义与价值
1. 理论贡献：系统梳理了ncRNA在血管生物学中的多功能性，提出基于分子机制的分类框架。
2. 临床转化：miRNA和lncRNA可作为疾病标志物（如miR-21用于心肌梗死诊断）或治疗靶点（如circANRIL抑制斑块进展）。
3. 技术指导：为复杂ncRNA功能研究提供方法学参考，强调多组学整合分析的未来方向。

亮点
- 首次将circRNA与lncRNA的功能机制纳入血管疾病综述，涵盖从基础到临床的完整证据链。
- 提出“分子功能分类法”，为后续研究提供标准化范式。
- 列举多个进入临床试验的RNA疗法（如抗miR-122用于肝炎），凸显转化潜力。

本文为血管疾病领域的研究者提供了全面的ncRNA资源库，并推动了非编码RNA在精准医学中的应用。