类型a：学术研究报告

脂肪细胞来源的铁死亡信号缓解肥胖的机制研究

作者及发表信息
本研究由Xue Wang、Qian Wu、Meijuan Zhong等来自浙江大学医学院附属第二医院、浙江大学转化医学研究院、南华大学衡阳医学院等机构的研究团队完成，通讯作者为Junxia Min和Fudi Wang。研究成果于2025年3月4日发表于《Cell Metabolism》期刊（Volume 37, Issue 6, Pages 673–691），论文标题为”Adipocyte-derived ferroptotic signaling mitigates obesity”。

学术背景
肥胖已成为全球性流行病，其特征是能量储存超过能量利用的慢性状态。脂肪组织在肥胖过程中储存过量营养，重构全身代谢并增加代谢紊乱风险。铁死亡（Ferroptosis）是一种铁依赖性脂质过氧化驱动的细胞死亡形式，此前研究提示其可能与脂肪组织功能相关，但具体机制尚不明确。
本研究的科学问题源于以下观察：
1. 肥胖个体和小鼠的脂肪组织中铁死亡特征基因表达降低；
2.铁死亡激动剂可通过非致死剂量减少脂肪积累；
3.铁代谢关键基因（如ACSL4和FTH）可能参与脂肪组织扩张调控。
研究目标是通过解析脂肪细胞铁死亡信号通路，揭示其在肥胖发生中的作用机制，并为肥胖治疗提供新靶点。

研究流程与方法
1. 临床样本分析
- 研究对象：代谢健康瘦个体（MHL）与代谢不健康肥胖个体（MUO）的皮下脂肪组织（n=未明确）
- 方法：RNA测序数据分析、4-HNE（4-羟基壬烯醛）和MDA（丙二醛）染色、Western blot检测FTH/ACSL4蛋白表达
- 创新点：首次建立人类肥胖与脂肪组织铁死亡特征的负相关性

1. 小鼠模型构建

   • 高脂饮食（HFD）诱导肥胖模型：C57BL/6小鼠喂养2-4个月（n=5-12/组）
     
   • 基因工程小鼠：
     
     • 脂肪细胞特异性ACSL4过表达（ACSL4OE）小鼠
       
     • 脂肪细胞特异性FTH敲除（FTHKO）小鼠
       
   • 特殊方法：皮肤局部涂抹含RSL3（铁死亡激动剂）的羊毛脂乳膏

2. 体外实验系统

   • 基质血管组分（SVF）分离培养：来自小鼠白色脂肪组织
     
   • 处理条件：RSL3（30 nM）、铁铵柠檬酸盐（FAC）、Erastin等铁死亡激动剂处理
     
   • 检测指标：
     
     • 脂质ROS（C11-BODIPY荧光）
       
     • 细胞活力（IC50测定）
       
     • 脂滴含量（油红O/BODIPY 493/503染色）

3. 分子机制研究

   • 蛋白质组学分析：鉴定RSL3处理的脂肪细胞差异表达蛋白（n=3）
     
   • 关键通路验证：
     
     • HIF1α降解通路（PHD2-HIF1α蛋白稳定性检测）
       
     • 5,15-DiHETE（二羟基二十碳四烯酸）脂质代谢物分析
       
     • c-Myc-PGC1β信号轴调控机制（抑制剂10058-F4干预实验）

4. 代谢功能评估

   • 葡萄糖耐量试验（GTT）和胰岛素耐量试验（ITT）
     
   • 能量代谢监测：耗氧量、能量消耗
     
   • 冷暴露实验：6℃环境下体温维持能力测试（n=4-6）

主要研究结果
1. 肥胖与铁死亡特征负相关
- 人类肥胖者脂肪组织中：4-HNE和MDA水平降低50%（p<0.01），FTH蛋白表达增加2.1倍
- HFD小鼠模型中：肝脏表现出典型铁死亡特征，但脂肪组织呈现相反模式

1. 铁死亡信号抑制脂质积累

   • RSL3处理使SVF细胞脂滴减少63%（p<0.001），该效应可被铁死亡抑制剂Fer-1逆转
     
   • 局部RSL3治疗使HFD小鼠脂肪组织重量下降28%（p<0.01），改善胰岛素敏感性

2. ACSL4/FTH基因调控效应

   • ACSL4OE小鼠：
     
     • HFD喂养后体重增长减少35%（p<0.001）
       
     • 脂肪组织MDA含量增加1.8倍，但无细胞死亡增加
       
   • FTHKO小鼠：
     
     • 增强米色脂肪产热，冷暴露6小时后体温高1.2℃（p<0.05）
       
     • 非血红素铁含量增加2.3倍（p<0.01）

3. 分子机制解析

   • 5,15-DiHETE通过上调PHD2促进HIF1α降解（蛋白水平降低60%）
     
   • HIF1α缺失解除对c-Myc的抑制，进而激活PGC1β（mRNA表达增加3.5倍）
     
   • 该通路最终增强UCP1依赖的产热（蛋白水平增加2.1倍）

结论与价值
本研究首次揭示：
1. 脂肪细胞通过ACSL4/FTH-5,15-DiHETE-PHD2-HIF1α-c-Myc-PGC1β信号轴构成新型代谢调控网络
2. 铁死亡信号的非致死性激活可作为肥胖治疗新策略
科学价值：
- 拓展铁死亡在代谢调控中的生理功能认知
- 建立脂肪组织氧化应激与产热程序的分子联系
应用前景：
- 5,15-DiHETE或其类似物可能成为抗肥胖候选药物
- 局部给药策略避免系统性铁死亡副作用

研究亮点
1. 创新性发现脂肪细胞铁死亡信号具有抗肥胖作用
2. 首次报道5,15-DiHETE作为铁死亡下游效应分子
3. 开发脂肪组织特异性基因修饰小鼠模型（ACSL4OE/FTHKO）
4. 建立非致死性铁死亡激活的治疗概念
5. 多组学整合分析策略（脂质组学+蛋白质组学+代谢组学）

补充价值
研究提出”ferroptotic signaling”（铁死亡信号）与经典铁死亡的区别：
- 亚致死剂量脂质过氧化
- 激活代谢重编程而非细胞死亡
- 组织特异性反应（脂肪vs肝脏）
该概念为氧化应激相关疾病治疗提供新视角。