本研究由来自加拿大麦吉尔大学蒙特利尔神经病学研究所的Justine Y. Hansen、意大利帕多瓦大学帕金森病与运动障碍单元的Simone Cauzzo、美国马萨诸塞州总医院脑干影像实验室的Kavita Singh等学者合作完成，于2023年10月26日以预印本形式发表于bioRxiv平台，标题为《整合脑干与皮层功能架构》（integrating brainstem and cortical functional architectures）。
学术背景
研究领域属于神经影像学与系统神经科学的交叉领域。长期以来，人类脑图谱研究主要聚焦于大脑皮层，而脑干这一中枢神经系统的重要组成常被排除在外。尽管脑干在进化上古老，但其作为生存和意识的关键结构，整合来自整个神经系统的信号，并通过起源于脑干核团的多种神经递质系统广泛投射至皮层，调控皮层活动（如5-羟色胺、多巴胺、去甲肾上腺素等系统）。传统对脑干功能的认识多来源于动物模型或病变研究，而活体人脑脑干的功能成像因技术限制进展缓慢。近年来，7特斯拉高分辨率功能磁共振成像（fMRI）和脑干特异性噪声消除技术的发展，以及全脑干核团图谱（如Brainstem Navigator图谱）的建立，为全面研究脑干与皮层的功能连接提供了可能。本研究旨在通过高分辨率fMRI构建涵盖皮层与脑干58个核团的功能连接组，揭示脑干如何影响皮层的功能架构。
研究流程
数据采集与预处理
- 研究对象：20名健康成年人（男女各半，平均年龄29.5±1.1岁），每名受试者分别接受7特斯拉和3特斯拉MRI静息态fMRI扫描。
- 成像序列：7T MRI采用定制化协议，空间分辨率1.1 mm等体素，TR=2.5秒，共3个10分钟扫描run；3T数据用于验证结果。
- 预处理：针对脑干小核团特性优化流程，包括生理噪声校正（RetroICOR）、 slice-timing校正、非线性配准至MNI空间，以及基于脑脊液信号的去噪。
功能连接组构建
- 脑区划分：皮层采用Schaefer 400区方案，脑干使用Brainstem Navigator图谱定义58个核团（50个双侧核+8个中线核），并通过35%概率阈值验证核团解剖位置。
- 功能连接计算：基于Pearson相关系数构建458个脑区（400皮层+58脑干）的时间序列相关性矩阵。通过组平均连接组与Human Connectome Project（HCP）数据验证可靠性（Spearman r=0.58）。
功能连接模式分析
- 核心发现：脑干与皮层的功能连接强度显著高于脑干内部连接（Welch t=33.9, p<0.001），且脑干连接不受距离衰减效应影响（r=-0.11 vs 皮层的r=-0.29）。
- 枢纽识别：通过加权度中心性（weighted degree）定位脑干-皮层连接枢纽，包括中脑网状结构、中脑导水管周围灰质、脑桥网状核等（图2a）。皮层枢纽以前扣带回为主，呈现前-后梯度分布，与层状分化类型（ANOVA F=18.5, p=2.8×10^-11）和细胞构筑类别（F=35.6, p=2.0×10^-34）显著相关。
脑干核团社区划分
- Louvain算法：回归主导连接模式后，基于核团-皮层连接相似性矩阵进行社区检测（γ=2.8），识别出5个功能社区（图3b）：
- 感觉-运动社区（黄/灰）：连接初级感觉皮层，关联关键词“运动协调”“言语”；
- 情绪调节社区（粉红）：连接边缘系统，关联“成瘾”“唤醒”；
- 高阶认知社区（绿/蓝）：连接默认模式网络，关联“工作记忆”“社会认知”。
- 神经递质映射：通过PET受体密度数据（18种受体/转运体）发现，去甲肾上腺素转运体（NET）在蓝社区（含蓝斑核）贡献最高（R²adj=0.32），而多巴胺/5-HT转运体主导绿社区（含黑质和缝核）（图4）。
皮层功能层级验证
- 扩散映射嵌入：脑干连接模式可重现皮层的单模态-跨模态功能层级梯度（unimodal-transmodal gradient，与皮层梯度相关性r=0.77, pspin=0.0001）（图5b）。单模态区（如初级感觉皮层）优先连接延髓核团（如下橄榄核），而跨模态区（如前额叶）连接中脑/脑桥核团（如腹侧被盖区）。
主要结果
- 脑干枢纽的拓扑特性：中脑与脑桥核团表现出广泛皮层投射，且其连接模式与皮层α振荡功率显著相关（r=-0.71, pspin=0.016），提示脑干输入调控皮层动力学。
- 功能社区的特异性：脑干核团按认知功能聚类，例如蓝社区（含蓝斑核）与记忆检索的关联通过Neurosynth元分析验证（Top 10%关键词包括“cognitive control”）。
- 化学架构的调控作用：多巴胺D2受体与绿社区连接模式显著匹配（贡献度21%），支持神经递质空间分布塑造脑干-皮层功能连接的理论。
结论与价值
本研究首次在活体人脑中系统描绘了脑干-皮层功能连接组，揭示了脑干如何通过多模态整合影响皮层的振荡节律、认知功能分化和层级组织。科学价值体现在：
1. 理论层面：挑战了“皮层功能层级仅由皮层内连接驱动”的传统观点，提出脑干输入是皮层功能极化的潜在锚定点。
2. 技术层面：开发了适用于脑干高场fMRI的预处理流程，为深部脑结构研究提供范式。
3. 应用潜力：为帕金森病等脑干起源疾病的异常网络传播模型建立基础，并启发针对脑干的干预策略（如深部脑刺激）。
研究亮点
- 创新方法：结合7T高分辨率fMRI与全脑干核团图谱，突破传统成像对脑干小核团的信号获取限制。
- 多模态验证：通过MEG振荡谱、PET受体分布、元分析等多维度数据交叉验证功能连接模式。
- 跨尺度发现： bridging微观神经化学（受体分布）与宏观网络组织（功能梯度）的关联机制。
其他价值
研究中复现的3T数据一致性（脑干-皮层连接r=0.70）和分半重采样稳定性（枢纽模式r>0.9）增强了结论的普适性。未来工作可拓展至发育或疾病队列，探索脑干连接在病理进展中的动态变化。