本研究由宋杰（Jie Song）、范中雄（Zhongxiong Fan）、薄亚坤（Yakun Bo）等为共同第一作者，通讯作者为吴鹤亭（Heting Wu）、王超（Chao Wang）、汤宝鹏（Baopeng Tang）和周贤惠（Xianhui Zhou），分别来自新疆医科大学第一附属医院心脏起搏与电生理科、新疆医科大学药学院及新疆大学药学院等机构。该研究发表于 Materials Today Bio 期刊第38卷（2026年），文章编号103016，于2026年3月12日在线发表。
心肌梗死（myocardial infarction, MI）是全球范围内导致死亡的主要原因之一，其病理过程呈现典型的三阶段演变：早期局部酸中毒（pH降至约6.5–6.8）、中期炎症细胞浸润和过量活性氧（reactive oxygen species, ROS）产生、后期基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9, MMP9）上调导致细胞外基质重塑和瘢痕形成。现有的临床治疗手段如药物、经皮冠状动脉介入和冠状动脉旁路移植术在防止不良重塑、恢复机电耦合方面效果有限。因此，开发能够针对梗死微环境时序性变化进行阶段性干预的治疗系统具有重要意义。本研究旨在构建一种可注射的导电水凝胶（pGO/cam@Sal），整合聚吡咯（polypyrrole, PPy）导电网络与pH/ROS/MMP9三重响应的红景天苷（salidroside, Sal）递送系统，以实现梗死后心肌的精准修复。
研究的工作流程可分为材料制备与表征、体外功能评价、体内动物实验和转录组机制分析四个主要阶段。在材料制备阶段，研究者首先通过微流控技术制备了载有Sal的海藻酸钙微球（cam@Sal），平均粒径由空白微球的104.58 μm增至载药后的118.82 μm，包封效率为72.76%。随后，研究者对丝素蛋白（silk fibroin, SF）进行4-羧基苯硼酸（CPBA）修饰得到PS，对明胶（gelatin）进行表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）功能化并聚合吡咯得到GPE，再引入氧化透明质酸（oxidized hyaluronic acid, OHA），通过席夫碱键（pH响应）、硼酸酯键（ROS响应）以及明胶主链的MMP9降解性构建了三重响应水凝胶基质pGO。材料表征方面，傅里叶变换红外光谱确认了各组分成功复合，扫描电子显微镜观察到多孔三维网络结构及嵌入的微球。流变学测试显示水凝胶具有良好的自愈合性能和剪切变稀行为，压缩模量达27.93 kPa，处于成体心肌生理范围（8–60 kPa）内。电化学测试表明含PPy的pGO/cam@Sal电导率为7.44 × 10⁻⁴ S/cm，与天然心肌（约10⁻⁴ S/cm）相当。体外药物释放实验显示，在pH 5.0、200 μM H₂O₂和1 μg/ml MMP9单独刺激下7天累积释放率分别为77.72%、68.01%和57.49%，而在三重刺激联合作用下可达88.43%，证实了阶段性响应释放能力。
体外功能评价阶段主要围绕抗炎、抗氧化、促血管生成和电生理调控四个方面展开。在抗炎实验中，研究者以1 μg/ml脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）刺激RAW264.7巨噬细胞建立炎症模型。ELISA检测结果显示，LPS刺激使IL-6和TNF-α分别升高至665.53 pg/ml和774.40 pg/ml，而pGO/cam@Sal处理组将其降至44.49 pg/ml和62.49 pg/ml，同时抗炎因子IL-10显著升高至205.42 pg/ml。巨噬细胞极化免疫荧光染色显示，pGO/cam@Sal使M1型标志物iNOS从16.21%降至1.78%，M2型标志物Arg-1从0.19%升至6.96%。抗氧化实验中，以200 μM H₂O₂诱导H9c2心肌细胞氧化应激，DCFH-DA染色定量显示pGO/cam@Sal将细胞内ROS水平从模型组显著降低至0.45%，远优于单独pGO（11.16%）或cam@Sal（11.72%）组。电生理相关评价中，研究者建立氧糖剥夺（oxygen-glucose deprivation, OGD）模型模拟缺血损伤，Cx43免疫荧光显示pGO/cam@Sal处理使Cx43表达从OGD组的0.41%提升至8.23%。促血管生成实验中，划痕实验显示pGO/cam@Sal组在48小时实现完全闭合，管形成实验的节点数、连接数和分支数均显著增加。
体内动物实验采用大鼠心肌梗死模型，将60只雄性SD大鼠随机分为假手术组、MI组、pGO组、cam@Sal组和pGO/cam@Sal组，每组12只。心肌梗死通过结扎左前降支冠状动脉诱导，ST段抬高确认建模成功，随后将100 μl水凝胶或生理盐水经30G针头多点注射至梗死区及周围区域。超声心动图在术后14天和28天进行，结果显示pGO/cam@Sal组在14天时射血分数（ejection fraction, EF）从MI组的30.70%提升至56.72%，短轴缩短率（fractional shortening, FS）从15.26%提升至30.88%，左室收缩末期内径和舒张末期内径均显著减小，且效果持续至28天。组织学分析显示pGO/cam@Sal组梗死壁厚度增加至2.22 mm，显著优于MI组；Masson三色染色定量胶原容积分数从MI组的43.80%降至pGO/cam@Sal组的9.52%；免疫荧光染色显示胶原I和胶原III沉积分别从12.83%和17.28%降至1.40%和5.57%。心脏重量/胫骨长度比值和WGA染色证实pGO/cam@Sal显著抑制了心肌肥厚。
心脏电生理稳定性评价方面，28天时进行程序性电刺激。pGO/cam@Sal几乎完全消除了室性心律失常（ventricular arrhythmias, VAs）的发生，显著缩短了心室有效不应期（ventricular effective refractory period, VERP），降低了VAs持续时间和诱发率。离体Langendorff灌注心脏的64通道电标测显示，pGO/cam@Sal缩短了传导时间、提高了传导速度、降低了传导异质性，表明导电水凝胶支架在组织水平上重建了心肌电连续性。Cx43和心肌肌钙蛋白T（cardiac troponin T, cTnT）免疫荧光证实pGO/cam@Sal在梗死区和梗死周边区均显著增强了间隙连接形成。
梗死微环境调节方面，术后第3天取材评估氧化应激和炎症。DHE染色显示pGO/cam@Sal组ROS强度仅为假手术组的4.92倍，远低于MI组的49.06倍。巨噬细胞表型分析显示pGO/cam@Sal显著抑制M1极化（从5.80%降至0.27%）并促进M2极化（从0.03%升至1.26%）。术后28天激光散斑对比成像显示pGO/cam@Sal使梗死区血流灌注提高32.31%，α-SMA和CD31双重免疫荧光证实CD31⁺荧光强度较MI组提高5.71倍，α-SMA⁺/CD31⁺提高5.83倍，表明形成了成熟功能性血管网络。
转录组机制分析对术后28天梗死心肌进行RNA测序。与MI组相比，pGO/cam@Sal组共鉴定出111个上调基因和310个下调基因（p < 0.05，|倍数变化| > 2）。基因本体（Gene Ontology, GO）富集分析显示差异基因涉及炎症反应、缺氧细胞应答、巨噬细胞融合、血管生成正调控、吞噬作用、阳离子转运和细胞迁移正调控等生物过程。京都基因与基因组百科全书（Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes, KEGG）通路分析突出显示了NF-κB信号通路、钙和cAMP信号通路以及心肌细胞肾上腺素能信号通路。通过共表达分析结合STRING蛋白-蛋白互作网络，研究者初步筛选出CYBB和ATP4A为核心节点，但经qRT-PCR验证后，ATP4A因在心脏组织中无明确功能相关性而被排除为计算伪影。最终，MMP12和CYBB被确定为最可信的核心调控因子。免疫组织化学验证显示，MMP12阳性面积从MI组的0.62%增至pGO/cam@Sal组的2.96%，CYBB阳性染色从0.34%增至1.45%，实现了从转录水平到蛋白水平的验证。研究者也明确指出，该机制解读目前主要基于相关性证据，直接的因果关系验证需要未来通过基因敲除或过表达策略进行。
本研究的核心结论是：pGO/cam@Sal智能水凝胶通过pH/ROS/MMP9三重响应实现Sal的阶段性按需释放，在体外和体内协同发挥抗炎、抗氧化、促血管生成、抗纤维化和改善传导的作用，综合改善了梗死后心肌的电生理稳定性、结构重塑和心脏功能。转录组学分析提示MMP12/CYBB轴在介导该治疗效应中发挥潜在关键作用。该研究为心肌梗死后精准治疗提供了一种高效、可控且综合的策略，具有重要的科学价值和应用前景。
本研究的亮点包括：第一，设计理念的创新性——将“阶段匹配”递送策略引入导电水凝胶体系，实现对梗死后动态病理微环境的时序性响应；第二，材料体系的多功能集成——同时具备心肌匹配力学性能、可注射性、自愈合性、组织黏附性和心肌等效电导率；第三，机制探索的系统性——从体外细胞功能到体内功能修复再到转录组分子网络的多层次证据链；第四，翻译潜力的明确性——良好的生物相容性和体内滞留性能支持未来临床转化。