运动通过乳酸-乳酸化视角调控代谢疾病的机制：学术报告

本文是由华东师范大学体育与健康学院的Guannan Chen、Jinchao Liu、Yilan Guo及Peng Sun（通讯作者）团队撰写的综述论文，发表于国际期刊*International Journal of Molecular Sciences*（*Int. J. Mol. Sci.*）2025年4月刊。论文聚焦乳酸（lactate）及其衍生的乳酸化修饰（lactylation）在代谢疾病中的作用，并探讨运动如何通过调控乳酸代谢改善代谢紊乱。

核心观点与论据

1. 乳酸的双重角色：从代谢废物到信号分子

传统观点认为乳酸是糖酵解的终产物，但近年研究发现其作为信号分子通过以下机制参与代谢调控：
- 受体介导途径：乳酸通过GPR81/GPR4受体抑制脂肪分解（lipolysis），降低游离脂肪酸释放，改善胰岛素敏感性。实验显示，GPR81激动剂可降低肥胖小鼠的胰岛素抵抗（参考文献8, 36）。
- 乳酸化修饰：乳酸通过共价修饰组蛋白（如H3K18la）和非组蛋白（如PKM2、HIF-1α），调控基因表达。例如，H3K18la激活促炎基因，而PKM2乳酸化促进M2型巨噬细胞极化，缓解炎症（参考文献3, 4）。

支持证据：
- 高乳酸血症（>5 mM）通过抑制线粒体生物合成（mitochondrial biogenesis）加重胰岛素抵抗，而运动诱导的短暂乳酸升高（8–12 mM）通过AMPK/PGC-1α/GLUT4通路增强胰岛素敏感性（参考文献10, 12）。

2. 乳酸化修饰的动态平衡与代谢疾病

乳酸化修饰的时空动态性决定其生理或病理效应：
- 急性效应：运动后乳酸短暂升高通过组蛋白乳酸化激活代谢适应基因（如VEGFA），促进血管新生和组织修复（参考文献23, 89）。
- 慢性病理：长期高乳酸导致H3K18la沉默氧化代谢基因，驱动代谢性心肌病（参考文献83）。

组织特异性案例：
- 肝脏：HK2（hexokinase-2）诱导的H3K18la促进肝星状细胞活化，加速肝纤维化；敲除HK2可逆转此过程（参考文献69, 70）。
- 脂肪组织：乳酸通过GPR81抑制脂肪分解，但超过4.5 mM时诱发脂肪细胞凋亡和炎症（参考文献12, 62）。

3. 运动作为代谢疾病的干预手段

运动通过调节乳酸代谢和乳酸化修饰改善代谢紊乱：
- 高强度运动：瞬时乳酸升高（5–10 mM）激活GPR81，促进脂肪组织棕色化（browning）和M2型巨噬细胞极化（参考文献100, 101）。
- 中等强度运动：增强线粒体氧化能力，降低基础乳酸水平，提高T2DM患者的乳酸阈值（参考文献102）。

临床证据：
- 运动干预降低HbA1c、改善脂质谱，其效果与乳酸化修饰的动态调控相关（参考文献112）。

4. 乳酸化修饰的治疗潜力

靶向乳酸化修饰的策略包括：
- 代谢调节剂：如二氯乙酸（DCA）通过抑制PDK2激活PDH，减少乳酸积累，改善脑缺血再灌注损伤（参考文献116）。
- 特异性抑制剂：天然化合物芦荟大黄素（aloin）抑制P4HB乳酸化，减轻辐射性心脏损伤（参考文献118）。

挑战：需解决组织特异性阈值（如心脏与肝脏差异）和动态调控的精准性（参考文献114）。

论文的价值与意义

1. 理论创新：提出乳酸化修饰作为代谢与表观遗传的桥梁，解释了运动改善代谢疾病的分子机制。
   
2. 临床转化：为代谢综合征的精准治疗提供新靶点（如GPR81激动剂、乳酸化酶抑制剂）。
   
3. 跨学科整合：结合运动生理学、免疫代谢和表观遗传学，推动多学科交叉研究。
   

亮点：
- 首次系统阐述乳酸化修饰在代谢疾病中的时空特异性效应。
- 提出“乳酸阈值”概念，区分生理与病理乳酸化修饰的浓度边界（参考文献8, 62）。

未来方向

作者建议通过多组学技术（如乳酸化组学）解析乳酸化的动态网络，并开发组织特异性调控策略（参考文献75, 114）。