类型b：

作者及机构
本文由Xuan Zhang、Daniel Y. Li及Muredach P. Reilly（通讯作者）合作撰写，作者单位包括美国哥伦比亚大学医学中心内科心脏病学系（Division of Cardiology, Department of Medicine, Columbia University Medical Center）及哥伦比亚大学Irving临床与转化研究所（Irving Institute for Clinical and Translational Research）。论文发表于《Atherosclerosis》期刊2019年2月刊。

主题与背景
本文是一篇关于长基因间非编码RNA（long intergenic noncoding RNAs, lincRNAs）在心血管疾病（cardiovascular diseases, CVD）中生理功能及转化研究的综述。lincRNAs是一类长度超过200核苷酸的非编码RNA，虽不编码蛋白质，但通过调控基因表达参与多种生物学过程。近年来，lincRNAs在癌症、代谢性疾病及CVD中的作用逐渐被揭示，但其生理功能研究仍面临挑战：物种保守性低、作用机制复杂（如通过RNA分子自身、基因组DNA元件或转录活动发挥作用），且体外实验结果与动物模型常不一致。本文旨在总结lincRNAs在CVD中的最新研究进展，探讨其作用机制，并分析动物模型在lincRNA功能研究中的策略与局限。

主要观点与论据

1. lincRNAs在心血管疾病中的生理作用

   • 血管功能调控：

     • MALAT1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1）在血管内皮细胞中促进增殖与血管生成，但在平滑肌细胞中通过HDAC9-MALAT1-BRG1复合物抑制收缩蛋白表达，导致胸主动脉瘤。小鼠模型显示，MALAT1缺失可减轻动脉瘤（支持数据：基因敲除小鼠表型及体外细胞实验）。
       
     • H19（母源印记lncRNA）在糖尿病中通过外泌体递送促进血管新生，但在平滑肌细胞中其作用存在争议：Li等发现H19促凋亡并加剧腹主动脉瘤，而Zhang等报道其通过miR-148b/Wnt通路抑制氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）诱导的凋亡（矛盾数据需进一步验证）。
       
     • lincRNA-p21通过增强p53活性抑制平滑肌增殖，减少动脉损伤后的新生内膜形成（证据：小鼠颈动脉损伤模型及体外机制研究）。
       

   • 脂代谢调控：

     • lncLSTR（liver-specific triglyceride regulator）通过调控胆汁酸受体FXR及载脂蛋白ApoC2，促进外周组织甘油三酯清除（小鼠肝脏敲低实验）。
       
     • LEXIS（liver-expressed LXR-induced sequence）和MEXIS（macrophage-expressed LXR-induced sequence）分别通过肝X受体（LXR）调控胆固醇代谢和巨噬细胞ABCA1介导的胆固醇外流（证据：转基因小鼠及骨髓移植模型）。
       

   • 免疫反应调控：

     • lincRNA-EPS通过hnRNPL调控染色质构象，抑制巨噬细胞炎症基因表达（敲除小鼠显示炎症因子水平升高）。
       
     • lnc-DC通过STAT3磷酸化促进树突细胞分化（机制：RNA-蛋白质互作实验及骨髓移植模型）。
       

2. 动物模型在lincRNA研究中的挑战与策略

   • 功能机制复杂性：lincRNA可通过转录活性（如增强子作用）或RNA分子本身发挥作用。例如，lincRNA-p21基因座缺失影响邻近基因CDKN1A（p21）表达，而RNA分子则通过结合MDM2增强p53活性（证据：基因编辑与转录抑制对比实验）。
     
   • 技术局限性：RNA干扰（RNAi）对核内lincRNAs效率低，且无法区分RNA依赖与DNA依赖机制。基因敲除可能影响邻近基因，需结合CRISPRi/a等转录调控工具（案例：Upperhand lncRNA与HAND2基因的 bidirectional promoter）。
     

3. 非保守lincRNAs的研究策略

   • 80%的人类lincRNAs在小鼠中无同源基因，需采用替代方法：
     
     • 转基因：如人类特异性lncND在小鼠脑中表达可重现神经元发育表型。
       
     • 人源化模型：免疫缺陷小鼠移植人类细胞（如肝癌细胞或iPSC衍生肝细胞）以研究lincRNA功能。
       
     • 类器官：干细胞衍生的3D组织模型可模拟生理环境，弥补体外与动物模型的差距（应用案例：肝脏与肠道类器官）。
       

意义与价值
本文系统梳理了lincRNAs在CVD中的多层面调控作用，强调了生理研究的重要性，并提出跨物种研究的解决方案。其科学价值在于：
1. 揭示了lincRNAs通过复杂机制（如RNA-蛋白质互作、表观调控）影响心血管病理的共性规律；
2. 为转化医学提供新靶点（如MALAT1、MEXIS等可能成为动脉粥样硬化或代谢综合征的治疗靶标）；
3. 推动非保守lincRNAs的研究方法创新，为人类疾病模型开发提供思路。

亮点
- 首次汇总lincRNAs在血管、代谢及免疫中的跨功能证据；
- 提出“机制特异性”动物模型设计框架（如区分RNA依赖与DNA依赖作用）；
- 针对人类特异性lincRNAs提出BAC转基因、人源化移植等解决方案。

（注：专业术语如“lincRNA”首次出现时标注英文，后续使用中文简称；期刊名《Atherosclerosis》及作者名保持原文。）