化学修饰生物聚合物用于生物医学水凝胶的形成——Victoria G. Muir和Jason A. Burdick*的综述解析
作者及发表信息
该综述由美国宾夕法尼亚大学的Victoria G. Muir和Jason A. Burdick*团队完成，发表于化学领域顶级期刊《Chemical Reviews》2021年第121卷（pp. 10908–10949）。文章系统总结了化学修饰生物聚合物在生物医学水凝胶构建中的最新进展，特别聚焦于分子修饰策略与交联机制的设计。
研究背景与目标
生物聚合物（Biopolymers）是源自动植物的天然高分子，包括多糖类（如透明质酸、壳聚糖）和多肽类（如明胶、丝素蛋白）。由于其天然的生物相容性、细胞粘附性和可降解性，这类材料在组织工程、药物递送和创伤修复等生物医学应用中极具潜力。然而，生物聚合物的机械性能不稳定性和功能单一性限制了其应用，因此需通过化学修饰（Chemical modifications）和交联技术（Cross-linking methods）优化其性能。
本综述的核心目标是： 1. 归纳生物聚合物的化学修饰方法（如酯化、酰胺化、点击化学等）； 2. 系统分类交联策略（共价、动态共价、物理交联）； 3. 探讨修饰后水凝胶在生物医学中的应用（如组织支架、药物载体、组织粘合剂）。
主要观点与论据
生物聚合物的分类与特性
- 多糖类：包括透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）、硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate, CS）、肝素（Heparin）等，其羟基和羧基便于化学修饰。例如，HA可通过甲基丙烯酸酯化（Methacrylation）引入光交联基团，形成光响应性水凝胶（如用于软骨修复的MeHA水凝胶）。
- 多肽类：如明胶（Gelatin）含RGD序列（Arg-Gly-Asp）可促进细胞粘附，通过甲基丙烯酰胺化（GelMA）实现光固化，应用于3D生物打印。丝素蛋白（Silk Fibroin）的β-折叠结构赋予水凝胶高机械强度，适用于韧带修复。
化学修饰方法
- 酯化与酰胺化：通过羧基与羟基/氨基反应引入功能性基团。例如，利用甲基丙烯酸酐（Methacrylic Anhydride）修饰明胶的赖氨酸残基，形成可光交联的GelMA。
- 点击化学（Click Chemistry）：
- 硫醇-烯反应：如降冰片烯（Norbornene）修饰的HA（NorHA）与二硫醇交联剂通过自由基加成形成水凝胶，适用于高精度生物图案化（Photopatterning）。
- 叠氮-炔环加成：铜催化（CuAAC）或无铜（SPAAC）策略修饰多糖，如叠氮化纤维素与炔基PEG交联形成可注射水凝胶。
交联机制
- 共价交联（Covalent Cross-linking）：
- 自由基聚合（Free Radical Polymerization）：如光引发剂I2959激活甲基丙烯酸酯化生物聚合物的交联，形成稳定网络（如GelMA水凝胶的储能模量可达10 kPa）。
- 酶促氧化：酪胺（Tyramine）修饰的生物聚合物（如HA-Tyr）在辣根过氧化物酶（HRP）/H₂O₂催化下形成二酪胺共价键，用于快速止血（凝胶时间分钟）。
- 动态共价交联（Dynamic Covalent Cross-linking）：如希夫碱（Schiff Base）和动态二硫键，赋予水凝胶自修复特性（Self-healing）。
- 物理交联（Physical Cross-linking）：如海藻酸钙（Alginate-Ca²⁺）的离子交联，或基于主客体相互作用（Host-Guest，如环糊精与金刚烷）的物理网络。
生物医学应用
- 组织支架：甲基丙烯酰化硫酸软骨素（MeCS）水凝胶支持软骨细胞增殖并促进糖胺聚糖分泌，用于关节修复。
- 药物递送：肝素（Heparin）修饰的水凝胶通过静电作用负载VEGF（血管内皮生长因子），实现生长因子控释。
- 组织粘合剂：多巴胺（Catechol）修饰的HA水凝胶在湿态组织中表现出强粘附力（粘附强度>40 kPa），用于心脏贴片。
科学价值与创新性
1. 系统性框架：首次全面比较不同交联策略对水凝胶力学性能（如模量、降解速率）和生物功能（如细胞响应）的影响，为材料设计提供指导。
2. 技术创新：提出多模块修饰策略（如点击化学与酶交联联用），实现水凝胶性能的精准调控。例如，NorHA与硫醇化肽的光交联可实现时空可控的药物释放。
3. 跨学科应用：推动生物材料学与临床医学的融合，如可降解IPN（互穿网络）水凝胶在脊髓修复中的潜力。
亮点总结
- 化学修饰的多样性：涵盖从传统酯化到点击化学的10余种修饰方法。
- 动态交联的突破：动态共价键（如Diels-Alder反应）赋予水凝胶环境响应性。
- 临床转化实例：HA-Tyr水凝胶已用于肿瘤局部免疫治疗（IFN-α缓释），显著延长药物半衰期。
该综述为生物聚合物水凝胶的理性设计提供了“化学-结构-功能”的全景路线图，对组织工程和再生医学领域具有里程碑意义。