本文档是由Angelo Scariglia、Chiara Papi、Chiara Romiti、Andrea Leone、Enza Di Gregorio与Giuseppe Ferrauto等人共同撰写的一篇综述性学术文章。所有作者均隶属于意大利都灵大学的分子生物技术与健康科学系。该文于2025年发表在期刊 Global Challenges 上，题目为《Gadolinium-based contrast agents (GBCAs) for MRI: a benefit–risk balance analysis from a chemical, biomedical, and environmental point of view》，主要探讨了钆基磁共振成像对比剂在广泛临床应用背景下所带来的健康风险与环境挑战，并系统性地提出了解决方案。

本文的核心论点是：钆基对比剂极大地提升了磁共振成像的诊断能力，但其使用导致了人体内（尤其是脑部和其他器官）的钆沉积以及环境（特别是水系统）的钆污染，构成了潜在的健康与生态风险。因此，必须采取一种全面的“4R”策略——即替换、减量、回收与循环——来平衡其效益与风险，实现诊断医学的可持续发展。

1. 钆基对比剂的优势与医学价值 文章首先肯定了钆基对比剂的革命性贡献。GBCAs通过其三价钆离子强大的顺磁性，显著缩短水质子的纵向弛豫时间，在T1加权图像上产生明亮的高信号，从而精准勾勒出肿瘤、炎症和血管病变等病灶的边缘，极大地提升了MRI的诊断敏感性和特异性。自上世纪80年代末首次获批以来，GBCAs已成为诊断癌症、心血管疾病、神经系统疾病等多种病症不可或缺的工具。文章列举了多种已获批的GBCAs（如图2所示），包括线性结构（如钆喷酸、钆双胺）和大环结构（如钆特酸、钆布醇、钆特醇），并介绍了新型药物钆皮醇因其更高的弛豫率而可能降低使用剂量。这些药物通常具有良好的耐受性，并在肾功能正常的个体中能快速通过肾脏清除。

2. 人体内的钆沉积与健康风险 尽管初期认为安全，但长期使用GBCAs暴露出两大主要健康隐患。首先是肾源性系统性纤维化。文章指出，NSF是一种罕见但严重的疾病，发生在肾功能不全的患者中，表现为皮肤和内脏器官的广泛纤维化。其发病机制被认为与线性GBCAs在体内滞留时间延长有关。在肾功能衰竭和炎症状态下，巨噬细胞等可以内吞GBCAs，在酸性溶酶体环境中，线性螯合物的稳定性较差，容易发生脱螯合作用，释放出游离的毒性Gd(III)离子。Gd(III)与Ca(II)离子半径相似，可竞争性阻断钙离子通道，干扰细胞信号传导，并刺激成纤维细胞产生促炎和促纤维化细胞因子，最终导致组织纤维化（图5所示）。相比之下，大环类GBCAs在酸性环境中表现出更高的动力学稳定性，因此与NSF的相关风险显著降低。

其次是钆在脑部及其他器官的沉积。文章引用多项研究发现，即使对于肾功能正常的人群，多次使用GBCAs（特别是线性制剂）后，可在脑部（如齿状核、苍白球）、骨骼等组织中发现钆的长期滞留，表现为非对比增强T1加权图像上的信号增高。虽然目前尚无明确证据表明这种微量的钆沉积会导致特定的临床疾病或神经病理学改变，但其长期生物学效应未知，引起了美国FDA和欧洲EMA等监管机构的高度关注。EMA已因此限制或暂停了部分线性GBCAs的使用，并建议在所有情况下都使用能达到诊断目的的最低剂量。

3. 环境中的钆污染及其生态影响 文章详细阐述了GBCAs作为新型环境污染物的严重性。患者注射后，绝大部分GBCAs以原形通过尿液在24-48小时内排出。这些高度稳定且水溶性的螯合物经过污水处理厂后仍难以被有效降解或去除，最终排入地表水、地下水甚至沿海水域，导致“人为钆异常”。数据显示，从1995年到2009年，德国柏林哈弗河的钆异常浓度增加了约五倍（图6）。这种污染是全球性的，在欧洲、北美、亚洲和澳大利亚的许多城市水体及近海均有发现。

这种环境积累对生态系统构成了潜在威胁。尽管一些研究表明常见的水生大型植物对GBCAs的吸附和积累能力有限，但另一些研究证实，像豆瓣菜这样的植物可以通过根系的质外体途径吸收完整的GBCAs。更令人担忧的是对水生动物群的影响。例如，水蚤在接触含钆培养基或被钆污染的食物后，其皮肤和肠道中会出现钆积累，表明污染物可通过食物链向上传递。此外，研究证实Gd(III)离子（以醋酸盐形式）对海胆胚胎发育具有毒性，能够延迟其骨骼的生物矿化、导致骨骼生长不对称并引发细胞自噬（图8）。这种毒性源于Gd(III)对Ca(II)通道的竞争性抑制，干扰了依赖钙离子的正常发育过程。这些发现警示，长期低浓度的环境钆暴露可能影响水生生物的发育和种群健康，并有可能通过饮用水和食物链最终影响到人类。

4. 解决之道：针对钆的“4R”策略 面对健康与环境双重挑战，文章系统性地提出了“4R”解决方案框架（图9），即替换、减量、回收与循环。

• 替换：研发非钆MRI对比剂是根本途径。文章综述了四大类替代方案：

  1. 基于其他镧系元素的PARACEST试剂：如Eu(III)、Yb(III)配合物，利用其化学交换饱和转移效应产生对比，具有“开关”特性、可 multiplexing 和对pH等环境参数响应等优点，但同样面临镧系元素体内沉积和环境污染的问题，且检测灵敏度要求较高（毫摩尔级）。
  2. 基于过渡金属的对比剂：重点是锰基和铁基制剂。锰离子可作为钙的类似物被神经元摄取，用于神经元示踪成像；超小型超顺磁性氧化铁纳米颗粒则作为T2*阴性对比剂，用于肝脏病变检测和血管成像等。铁是人体内天然存在的元素，生物相容性更高，但部分制剂可能面临快速清除或潜在铁过载问题。
  3. 非金属DIACEST试剂：如糖类、氨基酸等，完全避免了金属相关风险，但灵敏度较低，需要很高的局部浓度（数十毫摩尔）才能产生可检测信号。
  4. 基于异核的MRI：如利用超极化的13C、129Xe，或检测组织内天然的23Na。这些技术能提供独特的代谢或功能信息，但通常需要特殊的硬件、复杂的极化技术或面临信号强度低的挑战。

• 减量：通过技术改进降低每次扫描所需的钆剂量。这包括两个方面：一是开发弛豫率更高的新型GBCAs（如钆皮醇），以更少的剂量产生足够的对比度；二是发展更灵敏的MRI检测序列。文章特别介绍了作者团队发展的利用磁化转移对比成像技术，该技术通过检测GBCAs对组织MTC信号的间接影响，能够比传统T1加权成像更敏感地检测到低浓度的GBCAs，从而有望在实际应用中降低注射剂量。

• 回收与循环：鉴于现有GBCAs在可预见的未来仍将大量使用，从源头上回收钆至关重要。这包括从患者尿液（MRI检查后）和医院废水中回收GBCAs。文章指出，目前的污水处理工艺无法有效去除这些稳定的螯合物。研究探索了多种吸附材料，如功能化介孔二氧化硅、金属有机框架、活性炭和氧化石墨烯等，用于选择性吸附水中的钆或其他稀土元素。例如，有研究设计了功能化二氧化硅吸附剂，可通过血液灌流方式移除血液中的钆双胺以降低NSF风险（图12）。开发高效、可再生且低成本的材料和技术，从废水中回收稀土元素，不仅有助于减轻环境污染，也符合稀土资源稀缺背景下循环经济的原则。

5. 文章的价值与意义 这篇综述文章具有重要的科学与现实意义。首先，它提供了一个全面、跨学科的视角，将GBCAs的化学特性、医学应用、人体毒理学和环境影响无缝连接，深刻揭示了高科技医疗产品在其全生命周期中可能产生的复杂外部效应。其次，文章不仅仅是提出问题，更重要的是构建了一个系统性的解决方案框架——“4R”策略。这个框架为未来的研究方向（开发新型对比剂、优化成像技术、设计回收材料）和政策制定（监管建议、环保标准）提供了清晰的路线图。最后，文章强调了“同一个健康”的理念，指出在追求卓越医疗诊断技术的同时，必须同等重视患者长期安全和环境可持续性。这对于推动绿色化学、可持续医学成像技术的发展，以及促进学术界、工业界和监管机构之间的对话与合作，都具有重要的指导价值。