《frontiers in endocrinology》综述：进餐时间对肥胖及相关代谢疾病的影响机制与临床意义
作者与发表信息
本文由德国人类营养研究所（German Institute of Human Nutrition）的Beeke Peters、Janna Vahlhaus和Olga Pivovarova-Ramich共同完成，发表于2024年3月的《frontiers in endocrinology》（DOI: 10.3389/fendo.2024.1359772）。通讯作者Olga Pivovarova-Ramich来自德国柏林Charité医学院内分泌与代谢科。
主题与背景
这篇综述聚焦于“时间营养学（chrononutrition）”领域，探讨进餐时间如何通过生物钟（circadian clock）与代谢稳态的相互作用影响肥胖、2型糖尿病和心血管疾病的风险。现代生活方式（如夜间进食、轮班工作）导致生物钟与环境周期脱节（chronodisruption），进而引发代谢紊乱。本文系统总结了动物和人类研究证据，提出基于进餐时间的精准营养干预策略。
主要观点与论据
1. 生物钟与代谢的协同调控机制
核心观点：生物钟通过中枢时钟（SCN，视交叉上核）和外围组织时钟（如肝脏、脂肪、胰腺）的层级网络调控代谢基因的昼夜节律。
- 证据：
- 小鼠模型中，Clock或Bmal1基因突变导致糖代谢异常、高胰岛素血症和肥胖（Turek et al., 2005）。
- 人类研究中，外周组织（如肝脏）的时钟可独立于SCN被进食时间重置（Wehrens et al., 2017）。
- 子观点：食物是主要“授时因子（zeitgeber）”，其时间信号通过激素（如胰岛素、瘦素）和微生物组节律反馈调节生物钟。
2. 错时进食的代谢危害
核心观点：夜间或延迟进食导致生物钟脱同步，增加肥胖和代谢疾病风险。
- 动物证据：
- 小鼠在休息期（白天）进食比活动期（夜晚）进食增重更显著（Arble et al., 2009）。
- 高脂饮食结合生物钟基因Cry敲除会加剧胰岛素抵抗（Barclay et al., 2013）。
- 人类证据：
- 轮班工作者尽管总热量不变，肥胖风险增加52%（Sun et al., 2018）。
- 晚餐时间延迟会降低静息代谢率（Bo et al., 2015），并导致次日早餐后血糖升高（Tsuchida et al., 2013）。
3. 时间限制性进食（TRE）的代谢益处
核心观点：缩短每日进食窗口（如8-10小时）可改善代谢指标。
- 临床数据：
- TRE降低空腹血糖（-4.1 mg/dL）、胰岛素抵抗（HOMA-IR下降1.2）和甘油三酯（Jamshed et al., 2019）。
- 早期TRE（eTRE，8:00-17:00）比晚期TRE更有效改善糖耐量（Sutton et al., 2018）。
- 机制：TRE通过激活AMPK/mTOR通路增强肝脏节律基因表达（Hatori et al., 2012）。
4. 影响进餐时间的内外部因素
核心观点：个体化进餐方案需考虑遗传、行为和环境多维度因素。
- 遗传因素：
- 早餐时间遗传度达56%（Lopez-Minguez et al., 2019），Clock基因rs4580704变异与午餐延迟相关。
- 行为因素：
- 晚睡型人群（evening chronotype）更易夜间进食，早餐跳过率增加（Baron et al., 2011）。
- 睡眠剥夺导致22:00-04:00间热量摄入增加533 kcal（Markwald et al., 2013）。
- 社会因素：
- 宗教斋戒（如Ramadan）改变皮质醇和褪黑素节律（Garaulet et al., 2020）。
- 周末“社交时差”（social jetlag）使进食窗口延长1小时（Gill & Panda, 2015）。
意义与价值
1. 理论层面：提出“肥胖是一种生物钟疾病”的新范式，强调时间生物学在代谢研究中的重要性。
2. 临床转化：为基于chronotype的精准营养干预（如eTRE）提供循证依据，尤其适用于轮班工作者和代谢高风险人群。
3. 公共卫生：建议将进餐时间纳入国家膳食指南（如限制夜间进食窗口），以应对全球肥胖流行。
亮点与创新
- 跨物种证据整合：从分子机制（如PPARγ/PGC-1α通路）到人群研究（NHANES数据）的多层次分析。
- 个性化干预框架：首次系统梳理遗传（如MTNR1B基因型）、行为（chronotype）和环境（工作制）的交互作用。
- 争议点讨论：指出TRE效果异质性的原因（如进食窗口时长、基线代谢状态）。
未来方向
作者呼吁开展更多RCT研究，比较不同chronotype人群对TRE的响应差异，并开发基于生物标志物（如唾液微生物节律）的进餐时间监测工具。