本文是一篇综述，主要作者为Juan García-Revilla和Jose L. Venero，其所属机构分别为瑞典隆德大学实验医学系实验神经炎症实验室和西班牙塞维利亚大学药学院生物化学与分子生物学系。该文于2022年发表在《Cell Death and Disease》期刊上，文章标题为《Galectin-3, a rising star in modulating microglia activation under conditions of neurodegeneration》。文章围绕半乳糖凝集素-3（galectin-3, Gal-3）在神经退行性疾病背景下对小胶质细胞（microglia）活化的调控作用进行了系统梳理与讨论。
在背景部分，文章指出小胶质细胞作为中枢神经系统（central nervous system, CNS）中的主要免疫细胞，其表型在疾病条件下会发生显著变化。随着高通量单细胞转录组技术的发展，研究者发现不同疾病状态下的小胶质细胞表现出不同的活化表型。其中，疾病相关小胶质细胞（disease-associated microglia, DAM）和白质相关小胶质细胞（white matter-associated microglia, WAM）是两种代表性表型，而这些活化表型的一个共同特征是Gal-3表达上调。Gal-3是一种多效性蛋白，能够结合糖蛋白中的β-半乳糖苷残基，在多种细胞过程中发挥作用。文章的目的是总结Gal-3如何通过与多种模式识别受体（如TLR4和TREM2）相互作用来调节小胶质细胞的活化，并探讨其在多种神经退行性疾病中的潜在作用。
文章首先回顾了半乳糖凝集素家族的基本结构和分类。Gal-3属于“嵌合型”半乳糖凝集素，其结构包括一个C端碳水化合物识别域（carbohydrate recognition domain, CRD）和一个能够介导寡聚化的非凝集素N端区域。在脑中，Gal-1、Gal-3、Gal-4、Gal-8和Gal-9是主要表达的成员。Gal-3在稳态小胶质细胞中几乎不表达，但在损伤或疾病条件下由反应性小胶质细胞大量表达和释放。这一特性使Gal-3成为多种神经退行性疾病中小胶质细胞活化的重要标志物。
在讨论小胶质细胞多样性与Gal-3的关系时，文章引用了多个单细胞转录组研究。例如，Holtman等人的研究在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）和肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）小鼠模型以及衰老小鼠中，发现了一组独立于经典促炎性小胶质细胞的基因表达谱，其中包括Lgals3基因。此后，Keren-Shaul等人和Krasemann等人分别描述了DAM和神经退行性小胶质细胞表型（microglia neurodegenerative phenotype, MGnD），两者的共同特征包括TREM2、APOE、ITGAX等基因上调。虽然最初DAM中未发现Gal-3改变，但后续研究明确显示Gal-3是多种脑疾病中上调最显著的基因之一。在5xFAD小鼠和AD患者中，围绕淀粉样斑块的小胶质细胞亚群高表达Gal-3。此外，在CK-p25小鼠模型中，晚期反应性小胶质细胞簇中Gal-3被鉴定为最上调的基因之一，提示Gal-3可能与神经毒性小胶质细胞表型相关。在额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）的颗粒蛋白前体（progranulin, GRN）基因敲除小鼠模型中，Gal-3和GPNMB是脑蛋白质组中富集最显著的蛋白，且由反应性小胶质细胞特异性表达，支持Gal-3阳性小胶质细胞具有神经毒性的观点。白质相关小胶质细胞WAM在衰老和AD模型中表现出TREM2依赖性，并伴有Gal-3显著上调，提示Gal-3可能在髓鞘碎片清除中发挥作用。此外，出生后早期发育阶段的轴突束相关小胶质细胞（axon tract-associated microglia, ATM）和增殖区相关小胶质细胞（proliferative-region-associated microglia, PAM）也高表达Gal-3，但这些亚群不依赖TREM2，且是暂时性存在的。
文章接着详细讨论了Gal-3在小胶质细胞活化中的作用机制。Gal-3能够与Toll样受体（toll-like receptors, TLRs）、TREM2、IGF1R和MERTK等多种受体相互作用，从而调节小胶质细胞的免疫反应。在CNS中，无菌性炎症是常见的炎症类型，由蛋白质聚集体（如α-突触核蛋白α-synuclein和β-淀粉样蛋白amyloid β, Aβ）等损伤相关分子模式触发。Gal-3与TLR4的相互作用已在体内外实验中得到验证。Burguillos等人的研究显示，Gal-3作为TLR4的配体，能够促进小胶质细胞的促炎反应，而Gal-3缺失则降低促炎细胞因子表达并提高神经元存活率。然而，在缺血性脑损伤模型中，Gal-3与IGF1R的相互作用却表现出神经保护作用，说明Gal-3的功能具有环境依赖性。此外，Gal-3还能作为MERTK和TREM2的配体，参与吞噬作用，包括促进Aβ斑块的清除和髓鞘碎片的吞噬。在Aβ吞噬性小胶质细胞中，Gal-3表达显著上调，且TLR信号通路对该表型的激活至关重要，表明Gal-3可能通过TLR和TREM2相关通路调节Aβ吞噬。
在神经退行性疾病部分，文章逐一阐述了Gal-3在不同疾病中的证据和作用。在阿尔茨海默病中，Gal-3在AD患者和5xFAD小鼠脑内高表达，并主要与Aβ斑块相关。Boza-Serrano等人通过荧光各向异性和随机光学重建显微镜（stochastic optical reconstruction microscopy, STORM）证实了Gal-3与TREM2的直接结合。Gal-3缺失可降低AD小鼠的整体病理、恢复认知功能并减弱小胶质细胞免疫反应。大规模蛋白质组学分析将Gal-3列为AD脑内小胶质细胞模块中差异最显著的蛋白之一，排名第五。此外，AD和轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）患者血清中Gal-3水平升高，提示其作为生物标志物的潜力。在帕金森病（Parkinson’s disease, PD）中，Gal-3在原代小胶质细胞吞噬α-突触核蛋白后选择性上调，其基因缺失或药理抑制可降低炎症因子产生和吞噬活性。PD患者血清中Gal-3水平与疾病进展相关。此外，Gal-3被发现在路易体（Lewy bodies）外层定位，并与溶酶体损伤和自噬调控相关，提示其可能参与路易体形成和神经元毒性。在亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）中，患者血浆和脑内Gal-3水平升高，且与小胶质细胞活化相关。Gal-3与NF-κB之间存在正反馈环路，促进神经炎症和NLRP3炎症小体组装。在肌萎缩侧索硬化中，Gal-3在运动神经元和肌肉细胞中表达增加，且在ALS患者脊髓的小胶质细胞中上调。然而，在SOD1G93A小鼠模型中，敲除Gal-3反而加速疾病进展，提示在ALS中Gal-3可能具有保护作用。在多发性硬化（multiple sclerosis, MS）中，Gal-3参与少突胶质细胞分化和髓鞘形成，在实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis, EAE）和铜宗（cuprizone, CPZ）脱髓鞘模型中的作用存在争议。部分研究显示Gal-3缺失减轻炎症和免疫细胞浸润，而另一些研究则发现Gal-3缺失损害再髓鞘化能力，提示其功能可能因细胞类型和CRD依赖/非依赖机制而异。在创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）中，Gal-3在损伤后早期即显著升高，并由小胶质细胞释放。中和Gal-3可减轻神经退行性变和炎症反应，且Gal-3与TLR4的免疫共沉淀证实了二者在TBI中的相互作用。在脑卒中等缺血性损伤中，Gal-3的表达上调并与小胶质细胞活化和增殖相关。然而，重组Gal-3在部分研究中显示出抗炎和神经保护作用，说明其作用受缺血时间和给药途径等因素影响。此外，血清Gal-3水平被认为与卒中严重程度和预后相关，可能成为临床生物标志物。
文章最后总结了Gal-3作为小胶质细胞活化调节因子的重要性。Gal-3通过与TLR4、TREM2、MERTK等受体的多效性相互作用，参与多种神经退行性疾病的免疫反应。由于Gal-3在多种疾病中血清或脑脊液水平升高，其具有成为疾病进展生物标志物的潜力。文章还提出了若干开放性问题，包括Gal-3是否能作为神经退行性疾病的广谱标志物、小胶质细胞分泌的Gal-3是否对非小胶质细胞具有重要作用、微环境如何影响Gal-3的结合特性，以及Gal-3抑制剂是否能成为治疗策略等。文章认为，识别不同疾病中神经毒性小胶质细胞亚群以及Gal-3如何促进其从稳态向有害表型转变，是未来研究的重点方向。