本文综述由Matthias Pawlowski, Sven G. Meuth 和 Thomas Duning（均来自德国明斯特大学医院神经内科）撰写，于2017年7月13日发表在学术期刊 *diagnostics*（2017年第7卷第42期）。论文题目为“阿尔茨海默病中的脑脊液生物标志物——从脑淀粉到实验室及临床”（Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Alzheimer’s Disease—From Brain Starch to Bench and Bedside）。文章是一篇深度综述，旨在全面总结阿尔茨海默病（AD）核心脑脊液（CSF）生物标志物——淀粉样蛋白-β（Aβ）和tau蛋白——的研究历史、生物学基础、病理作用及其临床应用的当前现状与未来展望。

核心论题与背景： 阿尔茨海默病是最常见的痴呆症病因。随着人口老龄化，其社会经济负担日益沉重。AD的神经退行性病变在临床症状出现前20-30年就已开始。其核心病理特征是细胞外由Aβ组成的老年斑和细胞内由过度磷酸化tau蛋白组成的神经原纤维缠结（NFTs）。在过去三十年中，对这些分子事件的深入理解催生了旨在修饰疾病进程的治疗策略。然而，这类疗法很可能在疾病早期应用最为有效。因此，能够准确反映AD核心病理、辅助早期诊断、并监测治疗效果的生物标志物变得至关重要。脑脊液直接与脑组织接触，能够反映大脑的生化变化，是AD生物标志物研究的理想来源。本文的核心论点是：Aβ42、总tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）这三种核心CSF生物标志物的联合分析，构成了AD的“生物标志物特征”，极大地提高了诊断准确性，并将为未来疾病修饰疗法的应用奠定基础。

核心观点一：Aβ作为CSF生物标志物的演变、生物学基础与临床意义 本文详细阐述了Aβ从一种神秘的“脑淀粉”物质到成为核心AD生物标志物的完整科学历程。文章首先回顾了“淀粉样蛋白”概念的起源，从1838年Matthias Schleiden的植物学命名，到1854年Rudolf Virchow将其引入医学描述脑内沉积物，再到1906年Alois Alzheimer首次描述老年斑和缠结。关键转折点发生在1984年，Glenner和Wong首次从AD患者脑膜血管中分离出Aβ蛋白，随后证实其也是老年斑的主要成分。Aβ前体蛋白（APP）基因的克隆及其在家族性AD中的突变发现，最终催生了“淀粉样蛋白级联假说”，该假说认为Aβ代谢失衡是AD发病的始动事件。 在生理层面，Aβ是APP经β-和γ-分泌酶顺序切割的正常代谢产物。文章详细图解了APP的非淀粉样蛋白生成途径（α-和γ-分泌酶切割）和淀粉样蛋白生成途径（β-和γ-分泌酶切割）。生理状态下，神经元主要产生Aβ40（约90%）和少量Aβ42（<10%）。在AD中，这一平衡向更容易聚集的Aβ42倾斜，导致其在大脑中沉积形成老年斑。正是基于“Aβ在斑块中沉积会导致其在CSF中可溶性水平下降”的假设，研究者开发了特异性检测CSF Aβ42的免疫分析方法。大量研究一致发现，AD患者CSF中Aβ42水平降至对照组的约50%。这一降低与尸检发现的脑内斑块负荷负相关，也与正电子发射断层扫描（PET）淀粉样蛋白成像（如11C-PiB）显示的脑Aβ沉积程度负相关，从而在活体水平验证了CSF Aβ42作为脑内Aβ病理替代标志物的可靠性。因此，CSF Aβ42的降低被视为反映AD脑内淀粉样蛋白病理的早期且敏感的指标。

核心观点二：Tau蛋白作为CSF生物标志物的多样性、病理角色与临床价值 文章系统介绍了tau蛋白的复杂性及其作为生物标志物的发展。tau是一种主要位于神经元轴突的微管相关蛋白，由MAPT基因编码，通过选择性剪接产生6种主要异构体，根据其氨基端插入片段数（0N， 1N， 2N）和羧基端微管结合重复域数量（3R或4R）进行分类。AD属于混合3R+4R tau蛋白病。tau是一个磷酸化蛋白，在AD中发生异常过度磷酸化，导致其从微微管上解离、聚集，并最终形成NFTs。 tau作为生物标志物的发现与神经原纤维缠结的研究紧密相连。1986年，多个研究小组鉴定出tau是构成缠结核心的成对螺旋纤维（PHF）的主要成分。随后，针对病理性tau形式（如被过度磷酸化修饰的tau）的抗体被开发出来，并尝试用于CSF检测。目前临床常用的CSF tau标志物分为两类：总tau蛋白（t-tau）和磷酸化tau蛋白（p-tau）。t-tau水平的显著升高（约达对照的200-300%）被认为是神经元损伤和退变的标志，其水平在急性脑损伤（如中风、脑外伤）和快速进展的神经退行性疾病（如克雅病）中也会急剧升高，故特异性相对较低。而p-tau（常用检测位点为磷酸化的苏氨酸181或231）的升高则被认为更特异地反映了AD相关的tau过度磷酸化过程和缠结病理负荷。研究证实CSF p-tau水平与死后新皮质缠结病理呈正相关，并且与从轻度认知障碍（MCI）向AD的转化速度及认知衰退速率相关。与t-tau不同，急性中风后p-tau水平不升高，这进一步支持了其与AD慢性tau病理的特异性关联。

核心观点三：AD核心CSF生物标志物在临床实践中的应用、挑战与整合策略 本部分综合论述了如何将上述基础研究发现转化为临床实践。由低Aβ42、高t-tau和高p-tau组成的“AD特征”或“AD签名”，已被证明能以高敏感性和特异性区分AD患者与健康老年人或其他类型的痴呆。国际AD研究诊断标准已将这些生物标志物纳入，用于在体证实AD病理，特别是在非典型临床表现或混合性痴呆病例中。 文章也客观指出了当前临床应用面临的挑战：1）腰椎穿刺的有创性；2）缺乏全球统一的标准化分析流程和预分析操作规范；3）各实验室间截断值差异巨大（即使使用相同试剂盒，差异也可达30%）。为此，阿尔茨海默病生物标志物标准化倡议共识报告提出了具体建议：应对所有出现记忆或相关认知主诉的患者考虑进行CSF生物标志物分析，尤其在早发性痴呆、MCI或非典型表现病例中；通常建议联合分析全部三项核心标志物以提高诊断性能，但在不同临床情境下（如区分AD与健康对照，或区分AD与非AD痴呆），不同标志物组合可能已足够；建议使用“灰色区域”（例如，将截断值上下10%的范围定为不确定区间）来最小化假阳性结果。 文章强调了整合多模态生物标志物进行解读的重要性，并描绘了它们在AD连续疾病谱中的动态演变轨迹（如图3所示）。根据经典的动态生物标志物模型，CSF Aβ42的降低是最早出现的异常，紧随其后的是淀粉样蛋白PET成像异常，这两者甚至在痴呆症状出现前就可能达到平台期。随后，反映神经元退变和损伤的标志物，如CSF tau、氟脱氧葡萄糖PET（FDG-PET，显示脑葡萄糖代谢减低）和结构性磁共振成像（MRI，显示脑萎缩）开始出现异常，并且其异常程度与临床症状的进展更同步。因此，在解读CSF结果时，必须结合患者的临床分期，并考虑其他影像学检查结果进行综合判断。

核心观点四：新型候选生物标志物的前景与未来方向 本文最后展望了超越Aβ和tau的AD生物标志物研究领域。AD的病理过程复杂，还涉及神经炎症、胶质细胞活化、突触丢失、氧化应激等。因此，大量反映这些过程的分子被提议作为候选CSF生物标志物。文章承认，在AD的鉴别诊断方面，任何新候选标志物都难以超越直接反映疾病核心病理（斑块和缠结）的现有核心三联标志物。然而，新型标志物的价值在于：1）它们能共同覆盖AD整个分子事件谱，通过纵向研究有助于理解不同病理过程在疾病进展中的时序演化；2）对于不直接靶向Aβ或tau的新疗法（例如，针对神经炎症或氧化应激的疗法），需要与之相对应的生物标志物来评估靶点 Engagement和治疗效果。因此，开发新型生物标志物对于未来个性化治疗和临床试验监测具有重要战略意义。

综述的价值与意义： 这篇综述系统地梳理了AD核心CSF生物标志物从历史发现、基础生物学到临床转化的完整链条，具有很高的学术价值和临床指导意义。它不仅为研究者提供了该领域发展的清晰历史脉络和深入的科学原理阐释，还为临床医生提供了关于如何合理应用、解读这些标志物，以及如何处理实践中遇到的挑战（如标准化、结果判读）的实用指南。文章强调，在疾病修饰疗法即将到来的时代，基于生物标志物的精准、早期诊断是实现有效干预的前提。因此，本文是对AD诊断从纯临床表型向生物标志物支持的病理生理诊断范式转变的一次权威而全面的总结。