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《探索白癜风与银屑病之间的因果关系：一项双向孟德尔随机化分析》学术报告
一、研究团队与发表信息
本研究由Zhengxing Xu（西南医科大学公共卫生学院）、Chao Yang（同单位）、Xuehui Gan（同单位）、Peijing Yan（四川省人民医院临床研究中心）、Changfeng Xiao（四川大学华西公共卫生学院）、Yunli Ye（通讯作者，西南医科大学）及Xia Jiang（卡罗林斯卡医学院临床神经科学系）共同完成，发表于Archives of Dermatological Research期刊2025年第317卷。
二、学术背景
科学领域：本研究属于自身免疫性皮肤病的遗传流行病学领域，聚焦于白癜风（vitiligo）与银屑病（psoriasis）的因果关系。
研究动机：
1. 临床关联性：白癜风和银屑病均为难治性自身免疫性皮肤病，具有相似的病理特征（如皮肤斑块、神经肽参与、Koebner现象等），且临床中常共存，但既往观察性研究结果不一致，无法排除混杂因素或反向因果干扰。
2. 方法学局限：早期孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）研究因样本量小或未校正混杂因素（如吸烟、饮酒、BMI等），导致统计效能不足。
3. 研究目标：通过双向两样本MR分析，明确两种疾病是否存在双向因果关系，并探索独立于混杂因素的遗传效应。
三、研究流程与方法
1. 研究设计
采用双向两样本MR分析，分为以下步骤：
- 步骤1：单变量MR
- 正向分析：以白癜风为暴露（exposure）、银屑病为结局（outcome）。
- 反向分析：以银屑病为暴露、白癜风为结局。
- 核心方法：逆方差加权（IVW）、MR-Egger回归、加权中位数法，辅以异质性检验（Cochran’s Q）和水平多效性检验（MR-Egger截距）。
- 步骤2：多变量MR
- 对单变量MR中显著的方向，进一步校正吸烟、饮酒、BMI、类风湿关节炎（RA）等混杂因素，评估暴露的独立因果效应。
2. 数据来源
- GWAS数据：均基于欧洲人群。
- 白癜风：4,680例病例 vs. 39,586例对照，48个独立SNPs（单核苷酸多态性）。
- 银屑病：9,267例病例 vs. 364,071例对照，31个独立SNPs。
- 混杂因素：吸烟（378 SNPs）、饮酒（99 SNPs）、BMI（670 SNPs）、RA（57 SNPs）。
3. 工具变量（IVs）筛选与验证
- 筛选标准：SNPs需满足全基因组显著性（p×10⁻⁸）且无连锁不平衡（LD r²<0.001）。
- 强度验证：计算F统计量（F>10为强工具变量），白癜风SNPs的F=216.64，银屑病SNPs的F=92.80。
4. 统计分析
- 使用R软件包（
twosamplemr、mr-presso）进行MR分析，效应量以比值比（OR）及95%置信区间（CI）表示。
- 敏感性分析：剔除多效性SNPs、回文SNPs，采用MR-PRESSO剔除离群值，留一法（leave-one-out）验证结果稳健性。
四、主要结果
1. 单变量MR分析
- 白癜风→银屑病：
- IVW随机效应模型显示显著关联（OR=1.094, 95% CI: 1.052–1.138），加权中位数法结果一致（OR=1.075）。
- 无水平多效性（p=0.250），敏感性分析结果稳健。
- 银屑病→白癜风：
- 无显著关联（IVW OR=1.176, 95% CI: 0.915–1.511），其他方法结果一致。
2. 多变量MR分析
- 校正吸烟、饮酒、BMI、RA后，白癜风对银屑病的因果效应虽减弱（OR=1.060, 95% CI:1.035–1.085）但仍显著，表明其独立于常见混杂因素。
3. 机制解释
- 共享免疫通路：两种疾病均涉及Th1/Th17通路（如IFN-γ、IL-17等）的异常激活。
- 遗传重叠：存在共同易感基因（如HLA-C/BTN2）和位点（rs9468925）。
- Koebner现象：白癜风导致的皮肤屏障破坏可能诱发银屑病病变。
五、结论与价值
- 科学结论：白癜风是银屑病的因果风险因素，但反向因果关系不成立。
- 临床意义：建议对白癜风患者加强银屑病早期筛查，以降低银屑病发病率。
- 方法学贡献：
- 首次通过大样本双向MR分析明确单向因果关系。
- 创新性引入多变量MR校正混杂因素，提升因果推断的可靠性。
六、研究亮点
- 样本优势：整合迄今最大规模的GWAS数据（银屑病n=373,338），统计效能显著提升。
- 分析策略：双向MR+多变量校正，解决了既往研究未控制的混杂偏倚问题。
- 机制探索：结合遗传与免疫学证据，提出共享通路假说。
七、局限性
- 遗传解释度：SNPs仅解释白癜风表型变异的17.4%和银屑病的0.79%，可能低估效应。
- 人群局限性：数据仅基于欧洲人群，需其他种族验证。
- 未分层分析：缺乏年龄、性别的分层结果。
（报告字数：约1,800字）