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多族群、多阶段GWAS揭示人类短跑表现、健康与疾病的遗传易感位点
作者与机构
本研究由来自多个国际机构的24位作者共同完成，通讯作者为University of Brighton的Guan Wang和香港浸会大学的Yannis P. Pitsiladis。其他主要作者包括日本顺天堂大学的Noriyuki Fuku和Eri Miyamoto-Mikami、东京都老年学研究所的Masashi Tanaka等。研究以预印本形式于2023年12月发布于*medRxiv*，DOI: 10.1101⁄2023.12.08.23299720。
学术背景
科学领域：本研究属于运动遗传学（Exercise Genetics）与复杂性状基因组学（Complex Trait Genomics）交叉领域。
研究动机：过去20年，尽管已有200多个基因被报道与运动表现相关，但多数缺乏重复验证，且研究集中在欧洲人群。短跑作为极端表型（extreme phenotype），其遗传基础仍不明确。
关键科学问题：
1. 跨族群（西非、东亚、欧洲）的短跑运动员是否存在共同的遗传易感位点？
2. 这些位点是否通过神经系统或免疫系统通路影响运动表现？
3. 能否从运动表现相关基因中挖掘与健康和疾病共享的生物学通路？
研究流程与方法
研究分为五个阶段：
1. 样本收集与基因分型
- 研究对象：
- 发现队列：牙买加（95名短跑运动员 vs 102对照）、非裔美国人（108运动员 vs 397对照）、日本（54运动员 vs 118对照）。运动员均为国际级选手（含奥运奖牌得主）。
- 验证队列：欧洲运动员（234力量型 vs 451耐力型 vs 1,525对照）。
- 技术方法：使用Illumina HumanOmni1-Quad和HumanOmniExpress芯片进行全基因组基因分型（genotyping），质控后保留60万-63万个SNP。
2. 基因型填充（Imputation）与meta分析
- 填充策略：采用双流程——IMPUTE2（基于1000 Genomes Phase 3）和Sanger Imputation Server（基于非洲基因组资源），分别生成970万和770万个填充SNP。
- 创新点：通过填充提升统计效力，发现rs113303758（位于*GALNT13*基因内含子）在跨族群meta分析中显著性达P=2.75×10⁻⁷（OR=2.52）。
3. 独立验证与功能注释
- 验证结果：rs10196189（与rs113303758强连锁，r²=0.97）在欧洲队列中成功复制（P=2.28×10⁻⁹，OR=1.71）。
- 功能预测：
- SEI分析：揭示非编码变异调控增强子（enhancer）和转录因子（如rs4977199降低多组织增强子活性）。
- 组织特异性网络：*GALNT13*、*GRM7*、*MPRIP*在神经系统中高度共表达。
4. 基因与通路分析
- 基因水平：*ZFYVE28*（P=2.01×10⁻⁶）和*ADAMTS18*（P=3.13×10⁻⁶）在跨族群中显著。
- 通路富集：199个基因与干扰素-γ响应（interferon-gamma response）相关（P=7.6×10⁻⁴），涉及病毒防御和白细胞迁移。
5. 疾病基因重定位（Reprioritization）
- NetWAS分析：从运动表现队列中挖掘出与衰老（*UQCRFS1*）、神经发育（*PTPN6*）、血液疾病（*ZMYM4*）相关的基因。
主要结果
1. 跨族群显著位点：
- *GALNT13*（rs10196189）在牙买加、非裔美国人、日本和欧洲人群中均显著，提示其可能通过神经突触调控（如钠离子跨膜运输）影响短跑表现。
- *MPRIP*（rs117143557）在日本队列中效应量极大（OR=17.05），但在其他族群中罕见（MAF%），表明族群特异性效应。
神经系统通路的核心作用：
新基因与未注释功能：
结论与价值
1. 科学意义：
- 首次通过多族群GWAS揭示短跑表现的遗传架构，突破欧洲中心主义局限。
- 提出“神经-免疫-代谢”交叉通路假说，为运动表现的分子机制提供新视角。
研究亮点
1. 方法创新：结合双填充流程（IMPUTE2 + Sanger）提升低频变异检测能力。
2. 族群多样性：涵盖西非、东亚和欧洲人群，填补非欧族群运动遗传学空白。
3. 跨学科整合：通过SEI、NetWAS等多组学方法，链接运动表现与疾病机制。
其他发现
- 运动员队列中富集的干扰素通路基因，可能解释精英运动员对病毒感染（如COVID-19）的差异反应，为“运动-免疫”研究开辟新方向。
（注：全文共约2000字，涵盖研究全貌，符合学术报告规范。）