本研究由Daniel Feldman（犹他大学生物医学工程系和放射学与影像科学系）、Molly Prigge（威斯康星大学麦迪逊分校Waisman中心）、Andrew Alexander（威斯康星大学麦迪逊分校精神病学系和医学物理系）、Brandon Zielinski（佛罗里达大学儿科、神经病学和神经科学系）、Janet Lainhart（威斯康星大学麦迪逊分校精神病学系）以及Jace King（犹他大学生物医学工程系和放射学与影像科学系）共同完成，于2025年发表在期刊《Molecular Autism》上。研究得到了美国国立心理健康研究所（NIMH）的资助（项目编号R01MH132218）。

学术背景

该研究属于神经科学与自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）的交叉领域。既往研究表明，ASD患者存在静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）检测到的脑功能连接异常，但不同研究的结果存在不一致性。这种不一致可能源于传统统计方法的局限性——多数研究采用线性回归或年龄分组分析，而脑功能连接的发展轨迹可能具有网络特异性非线性特征。为此，本研究引入广义加性模型（Generalized Additive Models, GAMs）这一灵活的非线性建模方法，旨在揭示ASD男性从儿童期到中年期（5-40岁）脑功能连接的年龄相关变化模式。

研究流程

1. 数据收集与预处理
   研究基于ABIDE I和II数据库的横断面数据，最初纳入2226名参与者，经质量控制（包括头动校正、图像视觉检查、剔除样本量不足的站点）后，最终保留1107名男性（ASD组497人，典型发育组610人）。所有rs-fMRI数据通过SPM12进行预处理，包括运动校正、相位偏移软组织校正（PSTCor，替代可能引入伪影的全局信号回归）、以及基于帧位移（>0.3mm）的”scrubbing”去噪。结构像数据通过FreeSurfer v6.0进行皮质分割和表面重建。

2. 功能连接分析
   采用Yeo等人提出的17×17功能网络分区模板，计算136对网络间的Pearson相关系数构建功能连接矩阵。为消除多中心数据差异，使用Combat-GAM方法进行数据协调——这是传统Combat方法的扩展，可保留非线性协变量效应。

3. 统计建模
   核心分析采用薄板样条（Thin-Plate Spline, TPS）GAM模型，其数学框架为：
   [ \text{脑连接} \sim \beta_0 + f_1(\text{年龄}) + f2(\text{年龄×组别}) + \beta{\text{组别}} + \beta_{\text{头动}} + \epsilon ]
   其中(f_1)和(f_2)为数据驱动的平滑函数，允许不同网络独立拟合线性或非线性轨迹。模型通过5折分层验证评估可靠性，并对比传统线性模型和年龄分组ANCOVA（<11岁、11-18岁、>18岁）的效能。

4. 验证分析
   为检验分区方案的影响，研究还使用Yeo 7×7粗分区模板重复分析，重点关注网络间连接。

主要结果

1. 典型发育组的非线性轨迹
   在55个显著随年龄变化的功能连接中，轨迹呈现高度异质性：默认模式网络（Default Mode Network, DMN）与中央执行网络（Central Executive Network, CEN）的连接呈线性增长（p-FDR=0.001），而DMN内部连接呈曲线下降（p-FDR=0.005）。躯体运动网络（Somatomotor Network, SMN）与背侧注意网络（Dorsal Attention Network, DAN）的连接呈现三次方曲线特征。

2. ASD的特异性异常

   • 慢性低连接：DMN与腹侧注意网络（Ventral Attention Network, VAN）及SMN间的连接在ASD组持续低下（年龄5-31岁，p-FDR<0.005），且两组轨迹形状相似但ASD整体偏移。
   • 发育期分化：SMN内部连接在儿童期与典型发育组一致，但青春期后（18-27岁）ASD组连接强度显著降低（p<0.05）。
   • 完全紊乱的轨迹：SMN-DAN、SMN-边缘系统等6对连接在ASD中表现为线性增长，而典型发育组呈非线性饱和（模型曲率差异p-FDR<0.05）。

3. 方法学对比
   GAMs检测到15个显著年龄相关连接，而线性模型虽发现57个年龄主效应但无组间差异，年龄分组ANCOVA仅识别出30个年龄效应但夸大组间差异（47个假阳性）。粗分区验证显示，7网络方案中ASD的异常轨迹未达显著性，提示细粒度分区对检测敏感性的重要性。

结论与价值

本研究首次系统描绘了ASD男性脑功能连接的非线性发育轨迹，揭示了三类异常模式：持续性低连接、青春期后分化和完全紊乱的轨迹。其科学价值在于：
1. 理论层面：挑战了ASD脑连接”普遍异常”的假说，证明异常具有网络选择性和发育阶段特异性。例如DMN-CEN连接正常而DMN-VAN连接异常，提示社会认知缺陷可能与特定子网络相关。
2. 方法学层面：证实GAMs在神经影像发展研究中的优势——相比传统方法，其能更灵敏地捕捉临界转变期（如青春期分化点）。
3. 临床意义：SMN连接在青春期的分化可能解释ASD青少年运动协调障碍的加剧，为靶向干预提供时间窗口参考。

研究亮点

1. 创新方法：首次将Combat-GAM协调与TPS-GAM建模结合，解决了多中心数据非线性协调的难题。
   
2. 关键发现：明确ASD功能连接异常存在”发育时间窗”，如SMN分化始于18岁，这对理解ASD异质性有重要意义。
   
3. 跨尺度验证：通过17网络与7网络分区的对比，证明细粒度分区对检测细微异常的必要性。

局限与展望

研究限于男性样本和5-40岁范围，未来需纳入女性和更广年龄跨度（当前正通过R01MH132218项目扩展）。此外，亚皮质区的缺失可能低估边缘系统作用，后续研究可采用更精细的分区方案。作者建议将GAM框架推广至其他神经发育障碍的研究中。