本研究由Yuting Zhang、Hongyu Zhang和Daming Li（共同第一作者）等人完成，通讯作者为Junlin Zhou，研究单位包括兰州大学第二医院、兰州大学及甘肃省人民医院。该论文发表于 *Abdominal Radiology*，于2025年7月23日在线发表。

一、研究背景

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是全球第三常见的恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第二大原因。由于肿瘤异质性，即便处于相同临床分期、接受相似治疗的患者，其预后也可能差异显著，因此临床上迫切需要新的预后生物标志物以优化治疗策略。肿瘤-间质比（tumor-stroma ratio, TSR）是一项通过量化肿瘤间质成分相对于肿瘤上皮成分的比例而获得的组织病理学参数。自其在结肠癌中被首次提出以来，已在多种上皮源性恶性肿瘤中显示出重要预后价值。一项由国际抗癌联盟（UICC）和美国病理学家学会（CAP）联合推动的多中心前瞻性研究已明确将TSR确立为结肠癌无病生存期的独立预后因素。高TSR（间质占比>50%）通常提示更差的预后和辅助化疗耐药，因此术前无创识别高间质肿瘤有助于为合适的患者制定个体化新辅助治疗策略（如靶向治疗或免疫治疗）。然而，目前常规的TSR评估方法依赖于对肿瘤最深浸润处最大间质区域的组织病理学分析，术前活检往往无法可靠地定位这些区域，限制了其在治疗规划中的临床应用。

在现有影像手段中，磁共振扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）及其表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）与TSR的关系研究较多，但结果仍存争议。基于MRI或CT的影像组学和深度学习模型虽显示出一定潜力，但受限于可解释性不足及缺乏多中心前瞻性验证，临床推广受阻。对比增强CT（contrast-enhanced computed tomography, CECT）是CRC诊疗中最常用的影像学手段，然而基于CECT的参数——尤其是细胞外容积（extracellular volume, ECV）分数——在术前TSR评估中的价值尚属空白。ECV分数是一种基于对比剂平衡期分布的定量参数，可同时反映肿瘤间质纤维化程度和微血管密度，理论上非常适合用于无创评估间质成分。因此，本研究旨在探讨CECT衍生的ECV分数在CRC术前预测TSR中的价值。

二、研究流程

本研究为单中心回顾性研究，纳入2021年7月至2023年7月期间术后病理确诊为CRC且于术前一周内接受CECT检查的患者。排除标准包括：术前接受过放化疗或分子靶向治疗、存在活动性感染或其他影响血液学参数的疾病、数据不完整以及图像质量差。最终266例患者纳入分析，并按7:3比例随机分为训练队列（n=188）和验证队列（n=78）。

临床资料包括性别、年龄、血清肿瘤标志物（癌胚抗原CEA和糖类抗原19-9 CA19-9）及红细胞压积（hematocrit, HCT）。TSR评分由两名分别具有8年和20年经验的病理科医师独立评估，具体流程包括：在肿瘤浸润边缘定位间质丰富区域；在5微米苏木精-伊红（H&E）染色切片上低倍镜下确认包含肿瘤细胞和促结缔组织增生间质的浸润区；以10倍物镜选定理想区域，确保视野四周均有肿瘤细胞且无明显坏死或黏液形成；以10%为增量量化TSR（定义为间质面积除以间质面积与肿瘤面积之和）；以间质含量最高的区域作为决定性评分区域；最终将患者分为高TSR组（>50%）和低TSR组（≤50%）。若评分跨阈值存在分歧，由病理医师共同复评达成共识。

CT检查采用256层或128层螺旋CT扫描仪，扫描参数标准化：管电压120 kV，扫描范围自膈顶至耻骨联合下缘，自动管电流调制100–600 mA，旋转时间0.6秒，准直厚度0.625 mm，重建层厚1.25 mm。先行平扫，随后经肘正中静脉以1.2 ml/kg体重注射非离子型对比剂碘帕醇（370 mg I/ml），注射速率3.0–4.0 ml/s，并以相同速率追加30 ml生理盐水。CECT于对比剂注射后30秒（动脉期，arterial phase, AP）、60秒（静脉期，venous phase, VP）和3分钟（平衡期，equilibrium phase, EP）采集图像。

图像分析由两名分别具有7年和20年经验的放射科医师独立完成。评估内容包括肿瘤位置、大小（最大径）及临床T/N分期。在动脉期图像上，于肿瘤最大轴位断面放置圆形或椭圆形感兴趣区（region of interest, ROI），平均面积102.82 mm²，尽量覆盖实性肿瘤区域并避开坏死、钙化及大血管；同时在同层腹主动脉或髂外动脉内放置相应ROI。测量在选定层面及其相邻上下层面进行，取三次测量的平均值作为最终ROI值，并在平扫、动脉期、静脉期和平衡期保持ROI大小、形状和位置一致。记录肿瘤和动脉在平扫（CTpre, CTpreartery）、动脉期（CT ap）、静脉期（CT vp）及平衡期（CT ep, CT epartery）的CT值。计算如下参数：ECV分数（%）= (1 − HCT) × (ΔHU肿瘤/ΔHU动脉) × 100，其中ΔHU肿瘤 = CT ep − CTpre，ΔHU动脉 = CT epartery − CTpreartery；动脉期CT强化率（cer, %）= (CT ap − CTpre)/CTpre × 100；静脉期与平扫CT值差（d-value）= CT vp − CTpre。

统计分析中，正态分布变量以均数±标准差表示并行独立样本t检验，非正态分布变量以中位数及四分位间距表示并行Mann-Whitney U检验；分类变量行卡方检验或Fisher精确检验。观察者间一致性采用组内相关系数（intraclass correlation coefficient, ICC）评价。对训练队列先行单因素logistic回归分析，具有统计学意义的变量进入多因素logistic回归以识别高TSR的独立预测因素。最终模型在验证队列中进行内部验证。通过受试者工作特征曲线（ROC曲线）评估预测性能，计算曲线下面积（AUC）、敏感性、特异性、准确性、阳性/阴性预测值及似然比，并用DeLong检验比较AUC差异。同时进行校准曲线、Hosmer-Lemeshow检验和决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）。

三、主要结果

基线资料显示训练队列与验证队列在所有评估变量上均无统计学差异（P均>0.05）。在训练队列中，高TSR组与低TSR组在CTpre（P<0.001）、CT ep（P<0.001）、d-value（P<0.001）、cer（P=0.009）和ECV分数（P<0.001）上差异均有统计学意义。高TSR组的CTpre显著低于低TSR组，而CT ep、d-value、cer及ECV分数均显著高于低TSR组。其余参数在两组间无显著差异。两名阅片者的ICC值均超过0.90，提示极佳的观察者间一致性。

相关性分析显示d-value与CT ep（r=0.649）及cer（r=0.535）强相关，但与TSR相关性较弱（r=0.247），故将d-value排除在后续建模之外。单因素logistic回归显示CTpre、CT ep、cer和ECV分数是高TSR的显著预测因素。多因素logistic回归进一步证实CT ep（比值比OR=1.057，95%置信区间CI：1.008–1.107）和ECV分数（OR=1.085，95%CI：1.042–1.130）是高TSR的独立预测因素。基于CT ep和ECV分数构建的logistic回归模型公式为：logit(p) = −5.148 + 0.098 × ECV分数 + 0.025 × CT ep。

ROC曲线分析显示该模型在训练队列中的AUC为0.811（95%CI：0.748–0.874），验证队列中为0.733（95%CI：0.623–0.843）。在训练队列中，模型的准确性为0.777，敏感性0.851，特异性0.702，阳性预测值0.741，阴性预测值0.825。在所有单项参数中，ECV分数的预测效能最高（训练队列AUC=0.808，95%CI：0.745–0.872），DeLong检验显示ECV分数与联合模型在训练队列（P=0.729）和验证队列（P=0.737）中的AUC差异均无统计学意义。校准曲线与理想线贴合良好，Hosmer-Lemeshow检验显示模型拟合良好（χ²=13.245，P=0.104），决策曲线分析提示模型在几乎所有阈值概率范围内均具有较高的净获益。

四、结论与价值

本研究证实ECV分数是预测CRC高TSR的可靠CECT生物标志物，其单独预测效能与联合模型相当且具有良好的可重复性和稳定性。该无创方法可在术前评估肿瘤间质含量，有助于指导个体化治疗方案的制定和预后评估。CT ep作为平衡期参数，反映了对比剂在肿瘤间质内的缓慢扩散和滞留，与CRC富含纤维的特征相符合；而ECV分数整合了肿瘤间质中血管和细胞外基质成分，能更全面地反映间质含量。这为ECV分数作为无创间质替代标志物提供了理论支持。在资源有限的临床环境中，ECV分数提供了一种高效、易行的高TSR筛查方法。

五、研究亮点

本研究的创新之处在于首次系统探讨了CECT衍生的ECV分数在CRC术前TSR评估中的应用价值，填补了该领域的知识空白。研究发现ECV分数作为单一参数即达到与多参数联合模型相当的预测性能，说明其具有成为简便快速筛查工具的潜力。此外，研究采用的ECV分数计算方法基于常规三期CECT扫描，无需额外专用设备或复杂后处理软件，具有较高的临床可推广性。

六、局限性

本研究亦存在若干局限：首先，作为单中心回顾性研究，存在选择偏倚且样本多样性受限；其次，未将能谱CT等新兴成像技术与ECV分数进行对照；第三，HCT测量时间与CECT检查间隔的差异可能影响ECV计算准确性；第四，未能评估ECV分数与CRC患者临床结局之间的相关性。未来需要更大规模的多中心前瞻性研究进一步验证并探索ECV分数在预后分层和治疗反应预测中的作用。