该研究由Dan Yang（中国医科大学附属第一医院检验科）、Yan Deng（中国医科大学公共卫生学院）、Zihan Su（中国医科大学附属第一医院检验科）以及通讯作者Min Zhao（中国医科大学附属第一医院检验科，国家临床医学研究中心）共同完成，论文于2026年6月26日被期刊《Cardiovascular Diabetology》接收，并以预印本形式在线发表。

学术背景

脑卒中是全球致死致残的主要原因，中国负担尤重。为捕捉导致卒中的复杂病理生理过程，美国心脏协会于2023年提出了“心血管-肾脏-代谢综合征”（cardiovascular-kidney-metabolic syndrome, CKM）的概念，将其从0期（无风险）到4期（已患心血管病）进行分期，并强调在临床前阶段（0-3期）进行早期干预的重要性。在CKM 0-3期人群中，卒中发病机制由胰岛素抵抗（insulin resistance, IR）、全身性炎症和肥胖三者交互驱动。C反应蛋白-甘油三酯-葡萄糖指数（C-reactive protein-triglyceride glucose index, CTI）作为一种将炎症标志物CRP与反映胰岛素抵抗的甘油三酯-葡萄糖指数（TyG）相结合的新型复合生物标志物，最初用于预测癌症生存，后续研究提示其与糖尿病、心血管病及卒中有关。然而，此前研究者已广泛将TyG与多种肥胖相关人体测量指标（如体质指数BMI、身体圆度指数BRI、腰围WC、腰高比WHtR、身体形态指数ABSI、体重调整腰围指数WWI及中国内脏肥胖指数CVAI）结合，以增强疾病预测能力，但尚不清楚在CTI基础上引入这些肥胖指标能否进一步改善对CKM 0-3期人群的卒中预测。因此，该研究旨在系统评估七种肥胖改良CTI指数（CTI-BMI, CTI-BRI, CTI-WC, CTI-WHtR, CTI-ABSI, CTI-WWI, CTI-CVAI）与卒中发病风险的关联，并比较其预测效能。

研究流程

本研究利用中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）的数据，设计了一项前瞻性队列研究。CHARLS是一项具有全国代表性的纵向调查，采用多阶段概率抽样，纳入28个省450个村居的45岁及以上中老年人群。本研究从基线调查（2011-2012年第1波）和2015年第3波中筛选出有完整血液和人体测量数据的参与者，构建从2011年至2015年的暴露评估窗口，并随访至2020年第5波以确定新发卒中事件。

纳入标准为年龄≥45岁，且在第1波及第3波均拥有CRP、空腹血糖、血脂四项、BMI及WC的完整数据。排除在2015年调查前已报告卒中或心脏病病史、失访或缺乏卒中结局信息者。最终分析队列纳入3,348名CKM 0-3期参与者。CKM分期严格按照AHA主席咨询建议定义：0期为无CKM风险因素；1期为存在腹型肥胖和/或糖尿病前期；2期为存在特定代谢性疾病（2型糖尿病、高血压、高甘油三酯血症）或慢性肾脏病；3期为在具有肥胖、代谢性疾病或慢性肾脏病基础上合并早期心血管病。因研究设计已排除了第1波和第3波调查中的CKM 4期患者，故分析限于0-3期。

暴露变量为CTI及其七种改良指数，计算方式均为CTI乘以相应肥胖指标。CTI的计算公式为：CTI = 0.412 × ln[CRP(mg/L)] + TyG，其中TyG = ln[TG(mg/dL) × FPG(mg/dL) ÷ 2]。同时，为捕捉暴露的时间维度，还计算了累计指数cumCTI及其改良形式，公式为两时点均值乘以时间间隔。结局变量为在2015年暴露窗口期之后首次自我报告的医生诊断卒中，通过结构化问卷获取，时间估算为末次无卒中访视与首次报告卒中间的中点。协变量包括社会人口学因素（年龄、性别、城乡、婚姻、教育）、生活方式（吸烟、饮酒）、临床测量（血压、糖尿病状态）及实验室指标（总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、估算肾小球滤过率eGFR）。

统计分析采用多策略互补模式。首先，将基线（2012年）及各累积指数按三分位分组，并以K-means聚类识别2012至2015年间的纵向变化轨迹（通过肘部法确定最佳聚类数，识别出稳定、缓慢升高和快速升高三类轨迹）。以最低分位组及稳定轨迹组为参照，利用Cox比例风险回归模型评估与卒中发病的关联，构建三个调整模型：模型1未调整；模型2调整社会人口学与生活方式；模型3进一步调整糖尿病、血压、血脂和eGFR。比例风险假设通过Schoenfeld残差检验，并对模型3结果进行FDR校正以控制多重比较。采用限制性立方样条（RCS）检验潜在的非线性关联。预测性能评估采用固定时间点的ROC分析，计算3年与5年AUC，并运用DeLong检验比较AUC差异，以综合判别改善指数（IDI）评估增量预测价值。为探究各成分的相对贡献，引入加权分位数和（WQS）回归，通过1000次自助抽样估计CRP、FPG、TG及各肥胖指标的标准化权重。此外，基于结构方程模型（SEM）框架进行中介分析，检验估算脉搏波传导速度（ePWV）是否在CTI相关指数与卒中关系中发挥中介作用。最后，进行了一系列敏感性分析以验证结果稳健性，包括倾向评分匹配（PSM）、逆概率治疗加权（IPTW）、E值计算评估未测量混杂影响，以及将指数Z评分标准化后重新建模。

主要研究结果

在平均约5年的随访期内（2015-2020年），共观察到263例新发卒中，累积发病率为7.9%。基线特征显示，CTI较高三分位组的参与者女性比例更高、城市居民更多、饮酒者更少，高血压和糖尿病负担更重，并呈现更差的代谢谱（血压、体重、WC、TG、FPG、CRP及糖化血红蛋白水平更高，HDL-C和eGFR更低）。这一梯度在CKM分期中也得到体现。

多变量Cox回归显示，经过全面调整后，所有八种基线CTI相关指数的最高三分位组均与卒中风险显著升高相关。与原CTI最低三分位相比，最高三分位的卒中风险增加92%（HR: 1.92, 95% CI: 1.35–2.73）；改良指数中，CTI-WHtR的HR最高，达2.52（95% CI: 1.76–3.61），其余指数的HR在2.07至2.30之间，均具有统计学意义（经FDR校正后仍然显著）。累计暴露分析结果一致，最高三分位累计CTI相关指数的HR介于2.06（cumCTI）至2.47（cumCTI-CVAI）之间。纵向轨迹分析表明，与稳定低水平组（Class 3）相比，基线水平较高且缓慢升高的Class 1在所有指标上均显示出显著升高的卒中风险（HR：2.01至2.74），而基线中等但快速升高的Class 2也显著增加风险（HR：1.39至2.11）。RCS分析揭示，CTI相关指数与卒中风险呈近似线性关联（非线性P值均>0.05），剂量-反应关系显著，未发现明显阈值。

亚组分析显示，这些关联在CKM 2-3期（即晚期）参与者中比CKM 0-1期更强且更为一致。其他按年龄、性别等的分层中交互作用大多不显著，仅少数指标存在个别显著交互项（如CTI-BMI与高血压病史）。敏感性分析中，PSM和IPTW均得到与原分析一致的结果，匹配后SMD绝大部分<0.1，表明偏倚控制良好。E值分析显示，例如原CTI最高三分位组的E值为3.25，提示未测量的混杂因素需要与暴露和结局均关联至少3.25倍，才可能完全解释已观察到的关联，证明结果稳健。Z评分标准化后，每增加一个标准差，基线CTI相关指数对应的卒中风险增加33%至41%。

在预测性能方面，固定时间点ROC分析显示，所有指标在3年期的AUC均超过0.70。基线CTI的AUC为0.703，CTI-BRI、CTI-BMI、CTI-WC及CTI-WHtR的AUC显著更高（AUC介于0.718至0.728，经DeLong检验P<0.05），但仅CTI-BMI在IDI上较原CTI有微小但显著的改善（IDI=0.0021，P=0.012）。累计指标中，cumCTI-BMI和cumCTI-WHtR的3年AUC同样显著高于cumCTI，但IDI改善不显著。5年期预测中差异趋于不一致，增量价值更有限。

WQS回归揭示了各成分的相对贡献。在2012和2015年两个时间点，CVAI在所有指标组合中均占最高权重（约29.0%–29.3%），显示其在卒中风险预测中的突出和稳定作用。值得注意的是，BRI和WHtR的权重在两年中完全相同，提示两种中心性肥胖指标贡献高度一致。

中介分析发现，ePWV部分介导了各基线CTI相关指数与卒中风险的关联，中介比例从12.44%（CTI）到21.20%（CTI-BRI）不等，所有间接效应和直接效应均显著，提示动脉僵硬度可能是连接代谢失调与脑血管事件的一条潜在通路。

结论与价值

本研究首次在CKM 0-3期人群中系统改良CTI指数并比较其对卒中的预测价值。结果表明，CTI及其七种肥胖改良指数均与新发卒中独立相关，这种关联在晚期CKM阶段更为突出，且不受指标标度差异影响。纳入肥胖相关信息可在短期内（3年）为原CTI提供适度改善，其中BMI和WHtR改良指数表现相对较好。CVAI是各成分中最主要的贡献者，ePWV部分中介了该关联，暗示动脉僵硬度通路的存在。这些发现支持将炎症、胰岛素抵抗和肥胖复合负担纳入卒中风险评估的理念，但也指出，临床应用此类复杂复合指数时需权衡其有限的增量预测效能与筛查的可行性。

研究亮点

本研究的主要创新点在于：第一，首次构建并前瞻性比较了七种肥胖改良CTI指数在CKM 0-3期这一早期风险人群中的卒中预测效能，弥补了先前仅限于TyG改良指数的研究空白。第二，分析框架的立体性——同时评估基线水平、累计暴露和纵向变化三个维度，更全面刻画了长时间维度下的代谢-炎症-肥胖负担，其中纵向轨迹分析是静态单次测量所不及的。第三，利用WQS回归客观量化了各成分的相对预测权重，识别出CVAI的核心地位，为指标优化提供了方向。第四，将ePWV作为中介变量纳入分析，在时间顺序设计（暴露→ePWV→结局）下初步揭示了动脉僵硬度是潜在的机制通路。第五，通过全面的敏感性分析（PSM、IPTW、E值、Z评分标准化）证实了结果的高度稳健性，增强了因果推断的信心。

其他有价值的内容

研究也存在局限性：卒中结局基于自我报告，未区分亚型，可能存在错分；未能纳入房颤、用药史、体力活动和饮食等重要协变量；CKM分期仅基于基线，未捕捉随访期内的分期转换；研究对象为中国中老年人群，结论外推受限；观察性设计无法确立因果关系。尽管如此，该研究为CKM综合征早期阶段的卒中风险分层提供了新型流行病学证据，也为后续研发整合性风险评分及干预试验提供了明确的候选生物标志物和研究方向。