研究报告：肠道感染如何通过胆汁代谢物重塑肠道稳态
《自然微生物学》（Nature Microbiology）上发表了一篇题为《肠道细菌感染刺激发作重塑胆汁代谢物以促进肠道内稳态》（“Intestinal bacterial infections trigger bile metabolite remodeling to foster gut homeostasis”）的研究文章。本文第一作者为张婷（Ting Zhang）、优子长谷川（Yuko Hasegawa）和马修 K. Waldor（Matthew K. Waldor），他们隶属于布里格姆妇女医院、哈佛医学院微生物学系与霍华德·休斯医学研究所。本研究收稿日期为2023年10月26日，接受日期为2024年10月15日，文章在线发布时间为2024年11月20日。
研究背景与目的
胆汁由肝脏产生，是一种对脂肪消化和吸收至关重要的液体，主要由胆汁酸、脂质和其他代谢物组成。然而，尽管胆汁酸的功能已经被广泛研究，胆汁中其他成分的化学性质、功能及其在病理和宿主防御中作用尚未被全面解析。
研究背景指出，肝脏连接肠道和全身循环，起着整合饮食、肠道微生物群和全身化学信号的作用。肝脏在感染时还能触发急性反应，分泌大量蛋白质促进宿主防御。基于此，本研究的目标是探讨肠道微生物和感染如何影响胆汁代谢组的成分、其对肠道稳态及宿主防御系统的调控机制。
研究的详细工作流程
本研究采用全局代谢组学分析及转录组学分析，对照无菌小鼠、特定病原体无鼠、有肠道感染（柠檬酸杆菌或单细胞增生李斯特菌感染）小鼠的胆汁代谢组及肝脏基因表达，旨在揭示胆汁代谢物的改组过程。研究主要分为以下几个步骤：
1. 小鼠胆汁代谢组的全局分析
- 研究对象及样本：研究从C57BL/6 SPF（特定无病原体）小鼠胆囊中提取胆汁，并通过代谢组学分析鉴定出812种胆汁代谢物。代谢物涵盖9大类，包括脂质、氨基酸、核苷酸和微生物衍生化合物。
- 研究方法：将不同条件下的胆汁样本分组（SPF小鼠、无菌小鼠以及感染李斯特菌或柠檬酸杆菌的小鼠），并结合主成分分析对代谢物变化进行分类。
2. 微生物群与肠道感染对胆汁代谢组的影响
- 实验设计：SPF小鼠与无菌小鼠代谢物组成差异明显。肠道感染的两种病原体，单细胞增生李斯特菌和柠檬酸杆菌，也显著改变了胆汁代谢物组成。
- 数据特点与分析：肠道感染共改变了362-457种代谢物，大量脂质和氨基酸相关代谢物发生变化。研究通过路径富集分析确认了胆汁中微生物源和感染相关物质的多种变化。
3. 肝脏转录组学分析
- 肝脏基因调控：感染刺激了肝脏多个转录调控途径，其中既有共同的代谢调节模式（包括炎症基因表达增强、解毒相关基因表达降低），也有特异性增强的代谢特性，例如氧化磷酸化与糖酵解的动态转变。
- 关键途径挖掘：发现acod1基因（编码衣康酸盐合成酶IRG1）的表达升高可能是胆汁中二羧酸盐，如衣康酸水平增加的关键。
4. 肠上皮与微生物群的调控功能验证
- 小鼠模型与功能验证：衣康酸影响了肠道簇状细胞的数量以及肠道微生物群组成。相较于野生型小鼠，acod1基因敲除小鼠表现出簇状细胞减少和肠道杆菌异常增殖。
- 病原体定植实验：衣康酸可通过抑制霍乱弧菌代谢酶功能限制其肠道定植，验证了其对病原体的防御作用。
主要研究结果
- 胆汁代谢组的高度复杂性：小鼠胆汁中鉴定出的812种代谢物包括膳食来源和微生物群合成物，表明胆汁是多种信号分子交流的重要介质。
- 微生物与胆汁组成的系统连接：微生物群的缺失显著改变了胆汁代谢物，包括次生胆汁酸、短链脂肪酸和脂质组的成分与丰度。
- 肠道感染对胆汁代谢组的重塑作用：肠道感染诱导胆汁代谢物显著变化,包括脂类代谢物和微生物来源成分的动态调控。
- 肝脏调控机制：肝脏在不同感染条件下动态调节部分代谢路径（如氧化磷酸化转向糖酵解），其中心调控因子acod1基因在感染后的表达及功能上发挥重要作用。
- 衣康酸的多重防御功能：衣康酸不仅调节了肠道上皮（如簇状细胞）和微生物群，还显示出直接抑制霍乱弧菌等病原体的潜力。
研究结论与意义
这项研究揭示了胆汁代谢物动态重构对肠道稳态和防御的多样化功能。具体来说： - 科学价值：研究首次系统性解码了胆汁的代谢组成及其与微生物群、肠道感染的动态关系，验证了胆汁代谢组是连接肠道和肝脏先天防御的纽带。 - 应用价值：研究结果为了解胆汁代谢物的免疫调节功能提供了理论基础，未来可能为胆汁代谢相关疾病和感染性疾病提供新的诊断和干预策略。
研究亮点
- 新发现：胆汁代谢物中之前鲜为人知的二羧酸盐（例如衣康酸）在感染时大量增加。
- 创新方法：整合代谢组学、肝脏转录组学以及感染微环境验证，为胆汁生物化学研究提供详细管线和新视角。
- 潜在应用：研究为胆汁在疾病诊治中的应用（如抗感染调控）奠定了基础。
总结来说，本研究通过探究胆汁代谢组与肠道感染的交互机制，揭示了胆汁在调节肠道稳态与防御中的关键角色，为微生物学和免疫学领域提供了重要的新见解。