关于《真皮白色脂肪组织：伤口愈合与再生中的新调节因子》一文的学术报告

作者、机构与发表信息

本文的作者团队包括Zhongyu Wu（第一作者，四川大学华西口腔医院口腔疾病研究国家重点实验室、国家口腔医学中心、国家口腔疾病临床医学研究中心、口腔种植科）、Zhanqi Wang（共同第一作者，四川大学华西口腔医院及北京大学口腔医学院修复科）、Tao Chen、Dongyang Wang、Feng Zhou（均来自四川大学华西口腔医院）、Guorui Zhang（四川大学华西口腔医院口腔疾病研究国家重点实验室、国家口腔医学中心、国家口腔疾病临床医学研究中心、牙体牙髓病科）、Shan Wei（惠州卫生职业技术学院）以及Yingying Wu（通讯作者，四川大学华西口腔医院口腔疾病研究国家重点实验室、国家口腔疾病临床医学研究中心、口腔种植科）。该论文作为一篇综述文章，发表于期刊《Regenerative Therapy》2025年第28卷。

论文主题与背景

本文的主题聚焦于真皮白色脂肪组织在皮肤伤口愈合与再生过程中的关键调节作用。皮肤作为人体最大的器官，其损伤后的愈合常伴随瘢痕形成，影响功能与美观，是全球性的健康问题。传统上，脂肪组织主要被视为能量储存和内分泌器官。然而，近年来，位于真皮层的Dermal White Adispose Tissue (DWAT)因其独特的解剖位置（源于真皮层细胞，独立于皮下脂肪）和非代谢功能（如调节炎症、毛囊周期）而受到广泛关注。本文旨在系统性地综述DWAT在伤口愈合不同阶段（炎症期、新生组织形成期、重塑期）以及衰老皮肤中的动态作用与分子机制，阐明其作为治疗靶点在减少瘢痕、促进再生愈合方面的潜力。

主要观点与论述

1. DWAT在伤口愈合炎症期的核心调节作用 伤口愈合的初始阶段是炎症反应，DWAT在此阶段通过释放信号分子，精密调控免疫细胞的募集与功能，为后续修复奠定基础。 * 调控巨噬细胞功能： DWAT细胞在损伤后上调甘油三酯分解，释放游离脂肪酸（如棕榈油酸、油酸）。这些脂肪酸通过激活巨噬细胞表面的GPR84等受体，触发Akt、ERK1/2和NF-κB-p65等信号通路磷酸化，从而促进巨噬细胞向促炎（M1）表型极化，并增强其向伤口部位的趋化与激活，加速伤口血管化。抑制DWAT脂解会减少中链脂肪酸的释放，从而削弱巨噬细胞的募集。 * 通过细胞因子和脂肪因子触发炎症： DWAT的脂肪细胞本身也是活跃的免疫调节者。它们能够分泌白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）等炎症细胞因子，以及瘦素（Leptin）、脂联素（Adiponectin）等脂肪因子。瘦素促进促炎细胞因子的产生并激活T细胞，而脂联素则具有抗炎作用。此外，DWAT还能在皮肤感染时通过“反应性脂肪生成”扩张，并合成抗菌肽（如cathelicidin），直接参与先天免疫防御和促进上皮再形成。

2. DWAT在新生组织形成期的多效性功能 炎症消退后，伤口进入以细胞增殖、迁移和组织重建为特征的阶段。DWAT通过影响成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞，在此阶段发挥多重作用。 * 贡献于成纤维细胞的募集与转化： DWAT对于成纤维细胞向伤口区域的募集至关重要。抑制脂肪生成会导致成纤维细胞迁移减少和伤口愈合受损。更关键的是，DWAT细胞展现出显著的细胞可塑性。研究表明，DWAT中的成熟脂肪细胞在损伤信号刺激下，可以发生去分化，失去脂肪细胞标记（如Fabp4），获得成纤维细胞/肌成纤维细胞标记（如α-SMA），转变为肌成纤维细胞，迁移至伤口并分泌细胞外基质（ECM），直接参与组织修复。这一过程被称为脂肪细胞-肌成纤维细胞转化。 * 与角质形成细胞和内皮细胞的相互作用： DWAT不仅影响成纤维细胞，还通过其内含的脂肪来源干细胞间接作用于愈合过程。ADSCs可以分泌血管内皮生长因子（VEGF）、表皮生长因子（EGF）等多种生长因子，尤其在缺氧条件下分泌增强，这些因子能促进内皮细胞增殖、迁移和新血管生成（血管新生），同时为角质形成细胞的迁移和增殖提供支持性支架，加速上皮化。

3. DWAT在重塑期与瘢痕形成的关系 重塑期是决定最终愈合质量（再生性愈合还是瘢痕性愈合）的关键阶段。DWAT的动态变化与皮肤纤维化和瘢痕形成密切相关。 * 促进纤维化与瘢痕形成： 肌成纤维细胞过度活化和持续存在是病理性瘢痕（如增生性瘢痕、瘢痕疙瘩）的核心。DWAT被认为是肌成纤维细胞的一个重要细胞来源。在纤维化条件下（如博来霉素诱导的小鼠模型），遗传标记的脂肪细胞会转化为肌成纤维细胞。DWAT在易形成瘢痕的皮肤区域（如躯干）分布丰富，而在不易形成瘢痕的区域（如头皮、口腔黏膜）则缺失，这暗示了DWAT参与瘢痕形成的病理过程。 * 促进再生与减少瘢痕的潜力： 令人兴奋的是，这个过程似乎是可逆的。研究证实，伤口中的肌成纤维细胞可以重新转化为脂肪细胞。这意味着，干预DWAT的细胞命运——例如抑制脂肪细胞向肌成纤维细胞转化，或促进肌成纤维细胞向脂肪细胞逆转化——可能成为减少瘢痕、促进无瘢痕再生愈合的新策略。关键信号通路如TGF-β（促进转化）和Wnt/β-catenin（抑制脂肪生成、促进纤维化）在此过程中扮演重要角色，而PPARγ（促进脂肪生成）和脂联素（抗纤维化）则可能发挥保护作用。

4. 衰老对DWAT功能及伤口愈合的负面影响 衰老导致皮肤结构和功能衰退，伤口愈合延迟。DWAT的年龄相关性改变是导致这一现象的重要原因。 * 加剧炎症反应： 衰老的DWAT处于一种慢性低度炎症状态（“炎性衰老”）。脂肪细胞肥大、凋亡增加，释放损伤相关分子模式（DAMPs）和促炎因子（如TNF-α, IL-6），持续招募并极化为促炎（M1）表型的巨噬细胞。衰老巨噬细胞通过分泌IL-1β等因子加剧脂肪组织胰岛素抵抗和缺氧，形成恶性循环，延长炎症期，阻碍修复启动。 * 失调成纤维细胞功能： 衰老皮肤中，DWAT丰度增加，脂肪细胞体积增大。增大的脂肪细胞通过释放游离脂肪酸激活Toll样受体（TLRs），负向调控真皮成纤维细胞功能。同时，衰老相关的血管密度下降和VEGF表达减少导致组织缺氧和缺血，进一步损害成纤维细胞的增殖和迁移能力。 * 增强纤维化倾向： 在重塑期，衰老的DWAT通过促进脂肪细胞-肌成纤维细胞转化加剧纤维化。衰老的成纤维细胞呈现衰老相关分泌表型（SASP），分泌高水平的基质金属蛋白酶（MMPs），加剧ECM降解和功能障碍。同时，衰老微环境中持续的TGF-β信号驱动AMT，导致过度的胶原沉积和皮肤纤维化，使愈合倾向于形成质量较差的瘢痕组织。

5. DWAT作为治疗靶点的前景与未来方向 基于对DWAT在伤口愈合中作用的深入理解，本文展望了其临床转化潜力。 * 靶向DWAT可塑性的治疗策略： 针对调控AMT的关键通路（如抑制TGF-β信号、激活PPARγ或脂联素受体通路）开发药物，可能有效逆转纤维化、促进再生性愈合。 * 基于ADSC及其分泌体的细胞疗法： ADSCs及其衍生物（如外泌体ADSC-Exo、微囊泡ASC-MVs）显示出巨大潜力。特别是在缺氧条件下培养的ADSC-Exo（HypADSCs-Exo），其富含的特定miRNAs（如miR-21-3p, miR-126-5p）能通过激活PI3K/Akt等通路，更有效地促进成纤维细胞增殖、迁移、胶原代谢和血管生成，加速糖尿病伤口等难愈性创面的愈合。 * 未来研究挑战： 当前研究多基于小鼠模型，但人与小鼠DWAT存在解剖差异（如人无肉膜肌）。未来需开发更贴近人类生理的模型（如3D皮肤培养、类器官），并利用单细胞RNA测序等先进技术深入解析DWAT细胞异质性、可塑性转变的精确分子机制，以及衰老、肥胖等病理微环境如何破坏DWAT与周围细胞的平衡。

论文的意义与价值

本综述系统性地整合了近年来关于DWAT在皮肤生物学和伤口愈合中作用的前沿研究，具有重要的学术价值和临床指导意义： 1. 理论意义： 突破了将脂肪组织仅视为代谢和填充结构的传统观念，确立了DWAT作为皮肤重要功能单元和伤口愈合关键调节器的地位。它详细阐述了DWAT通过旁分泌信号和细胞可塑性，在愈合各阶段与免疫细胞、成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞进行动态对话的复杂网络。 2. 机制创新： 重点强调了脂肪细胞-肌成纤维细胞转化这一可塑性事件的双向性，将其置于皮肤纤维化、瘢痕形成与再生修复的核心机制中，为理解瘢痕形成的细胞起源提供了新视角。 3. 临床转化价值： 明确指出DWAT及其可塑性是开发新型抗瘢痕、促再生疗法的潜在靶点。针对衰老或病理状态下DWAT功能失调的干预，为治疗老年患者或慢性难愈性伤口的愈合障碍提供了新的思路。基于ADSC及其分泌体的疗法展示了良好的应用前景。 4. 引领未来研究： 文章不仅总结了现有知识，更清晰地指出了当前研究的空白和未来方向，如人类DWAT特异性研究、分子机制深度解析、靶向策略的优化等，对推动该领域的发展具有重要的指导作用。

这篇综述成功地将DWAT推向了皮肤再生医学研究的前沿，论证了其在协调复杂伤口愈合程序中的中心角色，并为开发旨在实现完美皮肤再生而非瘢痕修复的创新疗法奠定了坚实的理论基础。