氧化应激、神经炎症与神经退行性疾病概述

作者与机构
本文由罗马尼亚多所顶尖研究机构的学者合作完成，通讯作者为Alexandru Mihai Grumezescu（罗马尼亚布加勒斯特理工大学）。其他主要作者包括Daniel Mihai Teleanu（卡罗尔·达维拉医药大学）、Adelina-Gabriela Niculescu（布加勒斯特理工大学）等。论文于2022年5月25日发表于International Journal of Molecular Sciences（《国际分子科学杂志》），是一篇开放获取的综述文章。

主题与背景
本文系统综述了氧化应激（Oxidative Stress, OS）与神经炎症在阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease, AD）、帕金森病（Parkinson’s Disease, PD）、亨廷顿病（Huntington’s Disease, HD）和肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS）等神经退行性疾病中的作用。神经退行性疾病是全球老龄化社会面临的主要健康挑战，其共同特征是神经元功能持续恶化导致脑萎缩。尽管这些疾病的病因和病变部位不同，但均与氧化应激和神经炎症的相互作用密切相关。

核心观点与论据

1. 氧化应激是神经退行性疾病的共同病理机制

   • 活性氧（ROS）的过量产生：线粒体电子传递链（ETC）功能障碍是细胞内ROS的主要来源。在AD中，β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积通过抑制ETC复合物I和IV加剧ROS生成；PD中，黑质多巴胺神经元因铁离子积累和α-突触核蛋白异常导致氧化损伤。
     
   • 抗氧化防御系统失衡：神经退行性疾病患者体内抗氧化酶（如超氧化物歧化酶SOD、谷胱甘肽过氧化物酶GPx）活性降低，而非酶类抗氧化剂（如维生素C、E）水平不足。例如，AD患者脑内铜锌离子异常蓄积，通过氧化还原反应进一步促进ROS产生。
     
   • 临床证据：多项临床试验（如NCT01539837）表明，铁螯合剂去铁酮可减少PD患者脑内铁沉积，缓解症状，但长期疗效仍需验证。
     

2. 神经炎症与氧化应激的恶性循环

   • 小胶质细胞过度激活：在AD中，小胶质细胞通过吞噬Aβ发挥保护作用，但持续激活会释放促炎因子（如TNF-α、IL-6）和ROS，形成“氧化-炎症”正反馈。
     
   • NADPH氧化酶（NOX2）的作用：神经炎症中，NOX2是ROS的主要来源之一，其过度激活进一步损伤神经元。动物模型显示，抑制NOX2可同时减轻氧化应激和神经炎症。
     

3. 疾病特异性机制与治疗策略

   • PD的多巴胺代谢异常：多巴胺自身氧化生成醌类物质，导致黑质神经元死亡（图2）。临床试验（NCT04459052）正在评估N-乙酰半胱氨酸（NAC）通过补充谷胱甘肽前体的治疗效果。
     
   • ALS的SOD1突变：约20%家族性ALS患者存在SOD1基因突变，导致抗氧化功能丧失。动物模型中，硒纳米颗粒通过下调组蛋白去乙酰化酶（HDAC）减轻氧化损伤。
     
   • HD的蛋白错误折叠：突变亨廷顿蛋白（mHTT）形成核内聚集体，干扰抗氧化基因转录。植物提取物（如接骨木莓）在动物实验中显示出抗氧化和抗炎潜力。
     

4. 抗氧化疗法的潜力与局限

   • 酶类抗氧化剂：SOD、过氧化氢酶（CAT）和GPx的补充可中和ROS，但需解决其血脑屏障（BBB）穿透性问题。例如，线粒体靶向抗氧化剂MitoQ在轻度认知障碍（MCI）患者中表现出改善脑血流的效果（NCT03514875）。
     
   • 非酶类抗氧化剂：维生素E和辅酶Q10可通过脂溶性特性保护细胞膜，但大规模临床试验（如AD的维生素E试验）效果有限。黄酮类化合物槲皮素（Quercetin）在PD模型中能减少α-突触核蛋白聚集。
     

论文价值与意义
本文整合了大量基础与临床研究，阐明了氧化应激和神经炎症在神经退行性疾病中的核心地位。其科学价值在于：
1. 机制解析：揭示了ROS通过线粒体功能障碍、金属离子失衡和蛋白错误折叠等多途径推动疾病进展。
2. 治疗启示：提出联合抗氧化与抗炎策略的必要性，如NAC与抗炎药物的联用（NCT04740580）。
3. 转化医学：总结了当前临床试验的局限性（如生物标志物缺乏），为未来研究指明方向。

亮点
- 跨疾病比较：首次系统对比AD、PD、ALS和HD中氧化应激的异同。
- 临床转化视角：详细列举了27项相关临床试验（表1-3），涵盖从铁螯合剂到线粒体靶向药物的前沿探索。
- 新兴疗法：讨论了纳米材料（如硒纳米颗粒）和植物提取物的潜在应用。

本文为理解神经退行性疾病的共同病理机制提供了重要框架，并为开发多靶点治疗策略奠定了理论基础。