本文由Huan Cao（四川大学华西医院核医学科、国家生物材料工程研究中心）、Lixia Duan、Yan Zhang、Jun Cao（通讯作者，四川大学）和Kun Zhang（通讯作者，同济大学附属第十人民医院超声医学科及中心实验室）共同完成，发表于2021年的期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（影响因子6.426）。文章题为《Current hydrogel advances in physicochemical and biological response-driven biomedical application diversity》，是一篇系统性综述，全面探讨了水凝胶的物理化学特性、生物学响应机制及其在生物医学领域的多样化应用。

水凝胶的分类与物理化学特性

水凝胶是由天然或合成材料构成的三维聚合物网络，其特性由材料组成、交联方法和制备工艺共同决定。天然水凝胶（如胶原蛋白、明胶、透明质酸）具有优异的生物相容性，但机械性能较差；合成水凝胶（如聚乙二醇衍生物、聚己内酯）则通过化学交联获得高强度，但生物活性不足。文章特别强调了新兴的多肽和DNA水凝胶，它们通过自组装形成，具有遗传信息编码能力和精准的分子识别特性，在组织工程和药物递送中潜力显著。

水凝胶的制备策略

作者详细分析了五种主流制备技术：
1. 原位凝胶化：通过化学交联或生理刺激（如温度、pH）实现注射成型，适用于微创治疗。例如，紫外光引发聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）交联，但组织穿透深度有限。
2. 冷冻干燥：通过调控温度（-10°C至-70°C）可调节孔径（85–325 μm），影响营养扩散和细胞迁移。
3. 静电纺丝：制备纳米/微米纤维支架，例如聚苯胺-明胶纤维促进心肌细胞增殖，而聚己内酯纤维可引导胶质瘤细胞迁移。
4. 微图案化：精确控制细胞粘附区域的几何形状，用于研究细胞极性和分化。例如，线性层粘连蛋白图案模拟血管系统，揭示胶质母细胞瘤的跳跃式迁移机制。
5. 3D生物打印：直接打印细胞-水凝胶复合结构，如胶质瘤干细胞模型显示比2D模型更强的化疗耐药性，凸显其疾病模拟优势。

水凝胶特性对细胞行为的调控机制

1. 刚度（Stiffness）：通过整合素-FAK信号通路影响细胞命运。例如，42.1 kPa的刚性基质促使干细胞向成骨细胞分化，而1 kPa的软基质诱导软骨/脂肪分化。YAP/TAZ蛋白的核转位是刚度感知的关键介质。
   
2. 孔径（Pore Size）：空间限制（ μm）导致应力纤维形成和YAP滞留于胞质，抑制细胞增殖。例如，甲基化透明质酸水凝胶中，小孔（V3组）促进间充质干细胞的成骨分化。
   
3. 粘弹性（Viscoelasticity）：快速应力松弛（如35 kDa海藻酸盐，170秒）增强RGD配体簇集，激活β1整合素和YAP信号，加速间充质干细胞的成骨分化。
   
4. 结构（Architecture）：纤维排列方向决定细胞形态。对齐的纳米纤维（400 nm）上调SOX9表达，促进软骨分化；而随机纤维则诱导炎症反应（如M1型巨噬细胞活化）。
   
5. 降解性（Degradability）：MMP敏感型水凝胶通过β-连环蛋白信号维持神经干细胞干性，而不可降解基质则导致细胞凋亡。
   

生物医学应用场景

1. 疾病模型：3D打印胶质瘤模型模拟肿瘤微环境，显著提高药物筛选准确性。
   
2. 组织再生：负载干细胞的透明质酸水凝胶促进血管生成（通过HIF信号），而自修复水凝胶通过整合素β1-FAK-MMP级联增强内皮细胞迁移。
   
3. 免疫治疗：D-手性水凝胶（D-MAP）招募IL-33+髓系细胞，激活抗原特异性免疫，加速伤口愈合。
   
4. 药物递送：电纺纤维支架实现时空控释，如抗生素/生长因子的局部缓释。
   

临床转化与挑战

目前FDA已批准透明质酸填充剂用于美容医学，水凝胶在骨关节炎、糖尿病等领域的临床试验也取得进展。但批量生产一致性、长期生物安全性及动态微环境模拟仍是瓶颈。例如，胶原水凝胶的批次差异可能影响细胞响应可重复性。

科学价值与创新点

本文的创新性在于：
1. 系统解析了水凝胶特性-细胞信号传导-应用场景的因果关系，提出“材料设计需匹配目标生物学响应”的原则。
2. 强调动态特性（如应力松弛、降解速率）的调控价值，超越了传统静态基质的设计范式。
3. 首次汇总多手性水凝胶的免疫调节功能，为个性化医疗提供新思路。

未来展望

作者呼吁开发智能响应型水凝胶（如pH/酶触发降解），并整合多组学分析以优化材料-细胞互作预测模型。通过跨学科合作，水凝胶有望在器官芯片、类器官培养等前沿领域实现突破。