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实时EEG-TMS靶向功能连接定义的皮层脊髓高兴奋状态：一项神经影像学研究
作者及机构
本研究由德国蒂宾根大学神经内科与卒中科的David Emanuel Vetter领衔，联合来自德国、意大利、芬兰、加拿大等多国研究机构的14位学者共同完成，包括Christoph Zrenner、Paolo Belardinelli、Tuomas Petteri Mutanen等。研究成果发表于2023年Elsevier旗下期刊《NeuroImage》第284卷（文章编号120427）。
学术背景
研究领域与动机
该研究属于神经科学与脑刺激技术的交叉领域，聚焦于运动皮层兴奋性（corticospinal excitability, CSE）的实时调控。既往研究表明，运动皮层兴奋性受μ节律（μ-rhythm，8-13Hz脑电振荡）的功率（power）和瞬时相位（instantaneous phase）调控，但功能连接（functional connectivity, FC）对CSE的影响仅在事后分析（post-hoc）中被间接发现。本研究首次通过实时脑电-经颅磁刺激（EEG-TMS）闭环系统，验证双半球运动皮层间功能连接能否预测皮层脊髓兴奋性状态。
理论基础
1. μ节律的双重作用：运动皮层的μ节律功率与抑制状态相关，但其相位（如波谷期）可标记高兴奋窗口（high-excitability state）。
2. 功能连接的动态性：相位锁定值（phase-locking value, PLV）可量化双半球运动皮层的瞬时耦合强度，但其实时应用尚未探索。
3. TMS的变异性挑战：传统开放环路TMS因忽略脑状态差异导致效应变异大，而基于EEG的闭环刺激（closed-loop stimulation）有望提升精准性。
研究目标
验证假说：左、右运动皮层的高功能连接状态（high-FC）可预测左运动皮层的高皮层脊髓兴奋性，并探究其与μ功率、相位等已知标志物的交互作用。
研究流程与方法
1. 实验设计与参与者
- 样本：16名健康右利手受试者（最终纳入15人，年龄23.8±2.4岁），筛选标准为左体感皮层μ节律信噪比（SNR）>5 dB。
- 排除原因：1人因TMS诱发恶心退出；65%的筛查者因μ节律不显著被排除。
2. 实验流程
每名受试者完成2次独立实验（间隔≥2天），每次包含：
- 静息态EEG（8-9分钟）：采集1000个功能连接估计值（单试次相位锁定值，STPLV），定义高/低FC状态的阈值（上/下四分位数）。
- 刺激模块（2×25分钟）：在实时EEG监测下，当STPLV高于阈值（high-FC）或低于阈值（low-FC）时触发TMS脉冲（共450次/条件/次）。
3. 关键技术
- 实时功能连接计算：
- 采用C3/C4电极的Hjorth空间滤波器提取左右运动皮层信号。
- 通过商业实时EEG系统（BOSSdevice）估算瞬时相位，自定义MATLAB软件计算STPLV（500ms窗口，250个相位点）。
- TMS触发逻辑：动态更新STPLV分布阈值，最小刺激间隔（ISI）2秒，超时8秒强制触发（避免习惯化）。
- 运动诱发电位（MEP）分析：
- 记录右手第一骨间背侧肌（FDI）的MEP振幅，剔除预激活（preinnervation） trials（占比20%）。
- 数据转化：四次方根去偏态→滑动窗口中位数去漂移→Z标准化。
4. 数据分析
- 主模型：线性混合效应模型（LMM）检验条件（high/low-FC）对MEP的影响，控制μ功率（左/右）、ISI等协变量。
- 事后分析：
- 检验体积传导（volume conduction）影响：通过虚部STPLV（iSTPLV）排除零相位偏移伪迹。
- 空间特异性：对比运动网络与其他脑区（枕叶、前运动皮层）功能连接的效果。
- 相位关联性：分析高/低FC状态下μ相位的分布模式。
主要结果
1. 功能连接显著预测CSE
- 群体水平：high-FC条件下的MEP振幅显著高于low-FC（p=0.0007，效应量R²≈0.0016）。
- 个体差异：15人中8人为“响应者”（个体Wilcoxon检验p<0.05），其特点为：
- 更高的μ功率（左：p<2.2e-16；右：p<2.2e-16）。
- 更陡峭的MEP输入-输出曲线（反映兴奋性调控敏感性）。
2. 多因素交互作用
- μ功率的调制：
- 左半球：低μ功率时，high-FC对应高MEP；高μ功率时，效应反转（p=0.0316）。
- 右半球：高μ功率时，high-FC增强MEP；低功率时反转（p=0.0171）。
- ISI效应：长间隔（>2s）削弱high-FC的优势（p=5.9e-5），可能与神经可塑性衰减有关。
3. 功能连接的独立性
- 非冗余性：高/低FC条件与μ相位无显著关联（p=0.179），表明FC是独立于相位的新标志物。
- 抗体积传导：iSTPLV分析显示，结果非零相位偏移伪迹驱动（图6）。
4. 空间特异性
效应仅存在于运动网络（C3-C4），与枕叶或其他皮层连接无关（p>0.1）。
结论与价值
科学意义
1. 扩展脑状态标记体系：首次证明功能连接可作为实时CSE预测指标，与μ功率、相位形成互补。
2. 闭环TMS优化：为减少TMS变异性提供了新靶点（如联合FC+相位+功率的复合生物标志物）。
应用前景
- 神经康复：针对中风后运动障碍，可基于FC状态定制个性化刺激时序。
- 脑机接口：高FC状态可能提升运动意图解码效率。
局限与展望
- 延迟问题（80-90ms）可能削弱实时性，未来需硬件优化。
- μ功率依赖性提示在低SNR患者（如中风）中需调整策略。
研究亮点
1. 方法创新：开发首个实时STPLV算法，实现功能连接动态靶向。
2. 理论突破：揭示FC与μ功率的交互作用，提出“双半球平衡调控”假说。
3. 临床转化潜力：为脑状态依赖的精准神经调控奠定基础。
其他发现
- responders的μ功率特征提示，未来研究需严格筛选受试者或开发低SNR兼容算法。
- ISI的意外效应呼吁更精细的刺激间隔控制策略。
（报告字数：约2000字）