《Journal of Molecular Biology》发表中国团队关于帕金森病α-突触核蛋白淀粉样纤维结构多态性的重要研究进展

作者及机构
本研究由中国科学院上海有机化学研究所生物与化学交叉研究中心的Shengnan Zhang、Kaien Liu、Dan Li及Cong Liu团队主导，合作单位包括中国科学院大学、上海交通大学Bio-X研究院和张江高等研究院。研究成果发表于2025年《Journal of Molecular Biology》第437卷，题为《Rising Stars: Molecular Mechanisms and Chemical Interventions of α-Synuclein Disease》。

学术背景
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是全球第二常见的神经退行性疾病，其病理核心是α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）的错误折叠与淀粉样纤维聚集。这些纤维通过细胞间传播驱动疾病进展，但其结构多态性（polymorphism）与临床异质性的关联机制尚不明确。此外，如何基于纤维结构开发诊断探针或靶向干预策略仍是领域内重大挑战。

研究流程与方法
1. α-syn纤维多态性解析
- 研究对象：野生型（WT）及家族性PD突变体（A53T、G51D、E46K）的α-syn纤维，以及翻译后修饰（PTMs，如Y39磷酸化、S87磷酸化/O-GlcNAc修饰）的纤维。
- 方法：采用冷冻电镜（cryo-EM）解析原子分辨率结构（最高3.1 Å），结合原子力显微镜（AFM）分析纤维形态。
- 关键发现：
- WT纤维呈左旋双原丝（protofilament）结构，核心为37-99残基的“希腊钥匙”（Greek-key）折叠。
- 突变体（如E46K）通过破坏盐桥或形成新静电网络，诱导右旋构象，增强神经毒性。
- PTMs（如S87磷酸化）通过电荷排斥改变纤维核心范围，显著降低毒性。

1. 纤维-受体相互作用机制

   • 靶点：神经元受体（Lag3、APLP1）、小胶质细胞受体（RAGE）、自噬适配蛋白LC3B。
     
   • 技术：冷冻电镜结合固态核磁共振（ssNMR）揭示α-syn纤维C端酸性区（118-140残基）为受体结合热点。
     
   • 结果：
     
     • Lag3通过其D1结构域（L3D1）的碱性表面与纤维C端静电结合，磷酸化修饰（如pS129）增强结合效率。
       
     • 纤维结合可诱导受体依赖性构象重排（如原丝界面扰动），加剧病理传播。
       
     • 小分子抑制剂（如Givinostat衍生物GSK-16-24）靶向C端界面，阻断受体互作并减轻细胞毒性。
       

2. 配体识别与纤维调控

   • 配体筛选：淀粉样染料（Thioflavin T）、PET示踪剂（BF227、F0502B）、糖胺聚糖（如肝素）。
     
   • 结构分析：冷冻电镜显示配体以垂直、水平或对角线模式结合纤维表面，其中对角线结合（如F0502B）因π-π堆积稳定性最佳。
     
   • 应用价值：肝素可诱导低毒性纤维多态体（Hep-P1至P4），为构象重塑疗法提供依据。
     

主要结论
1. 结构多态性驱动病理异质性：家族性突变和PTMs通过重塑纤维构象，决定其传播效率与毒性，解释了临床表型差异。
2. 受体识别共性机制：尽管Lag3、RAGE等受体结构迥异，均通过静电互补靶向纤维C端，为广谱抑制剂设计奠定基础。
3. 转化医学潜力：基于结构的PET示踪剂（如F0502B）和肝素样寡糖为PD的精准诊断与治疗提供新策略。

研究亮点
1. 技术创新：首次解析全长α-syn纤维原子结构，建立突变/PTMs-构象-表型关联图谱。
2. 跨学科整合：结合结构生物学、化学生物学与疾病模型，阐明从分子到细胞的病理级联。
3. 临床启示：提出“构象特异性诊疗”理念，推动个性化干预策略发展。

价值与展望
该研究系统性揭示了α-syn纤维多态性的分子基础，不仅深化了对帕金森病机制的认知，还为开发靶向C端界面的诊断工具和抑制剂提供了理论框架。未来需进一步绘制患者源性纤维的结构图谱，并探索液态-液态相分离（LLPS）在纤维形成中的动态调控作用。