本文介绍了一项发表于《自然·通讯》（*Nature Communications*）期刊（2024年，卷15，第511期）的原创性研究成果。该研究由来自美国北卡罗来纳大学教堂山分校应用物理科学系、药理学系、生物医学工程联合系、心理学与神经科学系，以及中国复旦大学医学神经生物学国家重点实验室的研究团队共同完成。主要作者包括 Yihang Wang, Zeka Chen, Brayden Davis, Will Lipman, Sicheng Xing, Lin Zhang, Tian Wang, Priyash Hafiz, Wanrong Xie, Zijie Yan, Zhili Huang, Juan Song 和 Wubin Bai，其中 Yihang Wang 和 Zeka Chen 为共同第一作者，Juan Song 和 Wubin Bai 为共同通讯作者。
学术背景 本研究属于生物医学工程与药物递送技术领域。经皮给药是重要的医疗手段，但长期重复给药的患者依从性差，且动态、不可预测的疾病进展需要能够实时主动控制、确保精准和个性化的治疗方案。现有技术，如微针（Microneedles, MNs），虽然改善了药物渗透，但缺乏能够长期、主动、精确协调给药的自动化机制。这对于糖尿病、哮喘、抑郁症等慢性疾病的管理尤为关键。因此，开发一种能够实现高时空分辨率、按需、无线控制药物释放的可穿戴设备具有重大意义。
本研究旨在开发一种名为“时空按需贴片”（Spatiotemporal On-demand Patch, SOP）的新型系统。该系统将载药微针与生物相容性金属膜（金）集成，通过电触发主动控制药物释放。研究目标包括：实现靶向位置（ mm²）的精确药物释放、对电触发（<30秒）的快速响应、无线操作与数字控制，以及通过溶液基制造实现高度可定制化和可扩展性。最终，该研究旨在实现药物递送的全自动化，提高患者依从性，并确保医疗精准度，同时探索其在基础研究（如睡眠研究）和临床治疗中的潜力。
详细工作流程 本研究包含以下几个主要部分：SOP的设计与制造、电触发裂蚀腐蚀的表征、药物释放控制与无线操作验证、以及在小鼠颅内药物递送和睡眠研究中的应用。
1. SOP的设计、制造与表征 * 设计与原理：SOP由两部分核心组成：(i) 载药微针阵列，其表面涂覆一层薄金膜（~150 nm）作为药物释放的“门控”封装层；(ii) 近场通信（NFC）模块，用于无线控制触发信号。微针主体材料为聚（乳酸-羟基乙酸共聚物）（PLGA），可生物降解。其工作原理是利用电触发金膜的裂蚀腐蚀（crevice corrosion）作为开关。在待机状态下，金膜完全封装药物；当施加直流电触发（2.2-3 V）时，金膜在约30秒内快速溶解或剥离，暴露微针核心，从而启动药物释放。通过微加工技术对金层进行图案化，可以实现对单个微针或微针组的独立控制，达到高空间分辨率（ mm²）的药物释放。 * 制造流程：采用低成本的溶液模塑法。首先，通过紫外激光烧蚀在PDMS上定义微针模具。随后，将载有药物（如罗丹明B或褪黑素）的PLGA/丙酮溶液滴铸到模具中，在真空和加热条件下填充并固化，形成PLGA微针阵列。然后，通过溅射沉积在微针表面涂覆一层薄金膜，并用红外激光烧蚀对金膜进行图案化以定义控制电路。最后，涂覆一层薄PDMS以保护电路，并将微针贴片与集成了NFC模块、整流器、稳压器和微控制器的柔性印刷电路板（PCB）连接，形成完整的无线可穿戴系统。该方法可定制微针长度（600 μm至3 mm）、长径比（3至8）和阵列配置。 * 研究对象与样本：研究涉及多种微针样本，包括：未涂层PLGA微针、金涂层PLGA微针（用于表征）、载有荧光染料罗丹明B的金涂层微针（用于体外释放研究）、以及载有褪黑素的金涂层微针（用于体内研究）。微针阵列的样本量在实验中通常重复3次（如形态表征）或使用多个阵列进行验证。
2. 电触发裂蚀腐蚀的表征 * 实验方法：使用涂有150 nm金膜的微针阵列（高1.2 mm）在模拟体液（1× DPBS）中进行电化学腐蚀实验。施加不同电位（2.0-2.8 V直流）并记录电流-时间曲线，以确定有效腐蚀时间。使用光学显微镜和扫描电子显微镜（SEM）观察腐蚀过程。利用能量色散X射线光谱（EDXS）对微针尖端和腰部区域进行元素映射分析，定量金、碳、氧元素的相对含量变化。通过原子力显微镜（AFM）和SEM横截面分析金膜的均匀性。使用热成像仪监测电腐蚀过程中的温度变化。 * 结果与逻辑：实验表明，在2.5 V电位下，金膜可在30秒内被有效移除，实现从“待机”到“释放”状态的快速切换。电流-时间曲线显示电流陡降，标志着腐蚀完成。EDXS分析显示，腐蚀后微针腰部区域的金元素重量百分比显著下降，而碳和氧元素上升，证实金膜被移除，PLGA基质暴露。热成像显示电腐蚀过程产热可忽略不计，确保了热安全性。这些结果验证了电触发作为快速、可控药物释放开关的可行性，并为后续设定标准触发参数（2.5 V, 30 s）提供了依据。
3. 药物释放控制与无线操作验证 * 实验方法： * *封装性能*：比较了有无金封装的罗丹明B载药微针在45°C DPBS中的释放曲线，通过紫外-可见光谱（UV-Vis）监测染料释放。 * *稳定性测试*：将金涂层微针阵列浸泡在0.5%琼脂（模拟组织）中2周，评估其机械和化学稳定性。 * *无线模块性能*：构建了由接收线圈、全桥整流器、稳压器和微控制器组成的无线能量收集模块。测试了不同输入频率（30-40 MHz）下的输出电压稳定性。 * *时空控制演示*：制造了具有7个独立金电路域的多域SOP，每个域包含一个微针阵列。将其浸入65°C DPBS中，按预定时间表（0, 30, 60, 90分钟）依次对指定域施加2.5 V直流电触发30秒，并定时取样进行UV-Vis分析，验证按需、分步释放能力。此外，设计了空间分离仅1-3 mm的单个微针阵列，验证了单个微针的独立触发释放。 * 结果与逻辑： * 金封装能有效阻止药物在无触发下的释放（对照组有显著释放，金封装组无显著释放），证明了其优异的保护性能。 * 金膜在琼脂中浸泡2周及多次组织穿刺后保持稳定，表明其足以满足植入需求。 * 无线模块在36 MHz输入频率下能稳定输出约2.5 V直流电，标准偏差约0.1 V，满足精确触发要求。 * 多域SOP实验显示，UV-Vis吸光度随每次电触发呈阶梯式上升，光学图像也清晰显示相应微针域的金膜被依次溶解，证实了SOP在时间和空间上对药物释放的精确数字控制能力。单个微针独立触发实验进一步证明了其亚毫米级的空间分辨率。
4. 体内颅内药物递送与睡眠研究 * 动物模型与样本量：使用8-10周龄雌性C57BL/6小鼠。样本量基于先前类似技术的研究设定，并在图例中注明（例如，睡眠分析中每组n=5只小鼠）。排除标准基于组织学（注射位点、病毒表达、光纤位置），只有目标区域正确的动物数据被纳入分析。实验未随机化，但按性别、年龄、体重等匹配分组。数据分析前研究者对分组设盲。 * 实验流程： * *微针制备与植入*：制备了载有褪黑素（10-35 wt%）的3 mm长PLGA微针，并涂覆200 nm金膜（Au-Mel-MN组）。作为对照，制备了无金封装的载褪黑素微针（Mel-MN组）和空白微针。通过立体定位注射将微针植入小鼠内侧前额叶皮层（mPFC）。 * *生物相容性与安全性评估*：植入后第1、3、7天进行免疫组织化学分析，检测神经胶质纤维酸性蛋白（GFAP，星形胶质细胞标记）、Iba1（小胶质细胞标记）和Neurotrace（神经元标记），评估组织损伤、炎症和恢复情况。比较了不同微针（裸MN、Au-MN、Mel-MN、Au-Mel-MN）植入一个月后的影响。此外，通过光纤光度法测量mPFC兴奋性神经元的Ca²⁺动态，评估微针对神经活动的影响。 * *电功能验证*：在植入SOP附近插入记录电极，验证SOP微针在施加直流电触发（用于腐蚀金膜）和短脉冲电刺激（模拟神经信号）时的电学性能，并检查金层完整性。 * *药物释放与睡眠分析*：植入一周恢复后，使用Pinnacle睡眠系统记录小鼠的脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。比较Mel-MN组、Au-Mel-MN组与对照组（植入空白MN）在活跃期（19:00开始）的睡眠-觉醒状态。分析非快速眼动睡眠（NREM）、快速眼动睡眠（REM）和清醒状态的时长，以及EEG功率谱密度（特别是δ波功率）。 * 结果与逻辑： * *生物相容性*：免疫组化显示，植入后第7天，与微针接触的脑组织炎症标记物（GFAP, Iba1）表达显著降低，神经元标记物（Neurotrace）增加，表明组织恢复良好，SOP具有优异的生物相容性。与裸PLGA微针相比，金涂层微针引起的炎症和神经损伤更少。光纤光度法显示，植入微针对mPFC神经元的Ca²⁺动态无显著影响，表明其对脑组织活动干扰小。 * *电功能*：金涂层微针能有效传递电信号（直流触发和短脉冲），且在传递短脉冲后金层完好，表明其兼具药物释放和电刺激的双重功能潜力。 * *睡眠调节*： * Mel-MN组（无金封装）：在植入后一周记录的3小时（19:00-22:00）内，与对照组相比，NREM睡眠总时长增加42.0%，清醒时间减少27.9%，表明褪黑素有效释放并调节了睡眠。 * Au-Mel-MN组（有金封装）：在植入后一周记录的6小时（19:00-01:00）内，与对照组相比，NREM睡眠时长显著增加36.7%，REM睡眠增加57.8%，清醒时间减少26.0%。更重要的是，其诱导的NREM睡眠期δ波功率密度显著高于对照组，甚至比Mel-MN组效果更显著。 * *逻辑关系*：体内实验首先验证了SOP植入的安全性和生物相容性，这是进行后续功能研究的前提。电功能验证表明SOP可按需启动释放并具备刺激能力。关键的睡眠研究结果证明：1) 载褪黑素微针能有效调节睡眠；2) 金封装并未阻止药物释放，而是可能通过延迟释放（因金层需时间降解）导致了更显著、更持久的睡眠增强效果（特别是δ波功率和REM睡眠的增加），这直接证实了SOP能够实现“程序化”的药物释放，并展示了其在神经科学行为研究中的应用价值。
主要结论 本研究成功开发并验证了一种名为“时空按需贴片”（SOP）的无线、数字化控制经皮/颅内药物递送系统。该系统利用电触发金膜裂蚀腐蚀机制，实现了对药物释放的高时空精度（ mm², <30 s）主动控制。通过溶液模塑和微加工技术制造的SOP具有高度可定制性和可扩展性。体内实验证明了其良好的生物相容性、安全性，以及通过程序化释放褪黑素有效改善小鼠睡眠的能力。SOP将载药微针与无线电子控制集成，为慢性疾病的长期、个性化、自动化药物治疗，以及神经科学等领域的基础研究，提供了一个强大的工具。
研究亮点 1. 高时空分辨率按需释放：首次实现了在单根微针级别（空间分辨率 mm²）、通过无线数字信号在30秒内快速触发的主动药物释放控制，超越了大多数现有递送设备的控制精度。 2. 创新释放机制：利用薄金膜（~150 nm）的电化学裂蚀腐蚀作为药物释放的“门控”开关，机制新颖、响应快速、控制精确。 3. 无线集成与多功能性：将微针贴片与NFC无线控制模块集成，实现了完全无线的可穿戴操作。金涂层微针还可兼作电刺激电极，展现了“药物释放+电刺激”协同治疗的潜力。 4. 制造工艺简单且可扩展：采用低成本的溶液模塑法，易于定制微针尺寸、形状和载药量，适合大规模生产。 5. 成功的体内概念验证：不仅证明了SOP在经皮递送中的潜力，还通过颅内植入和程序化褪黑素释放，显著改善了小鼠的睡眠质量（增加NREM/REM睡眠，增强δ波功率），为神经环路研究和神经疾病治疗提供了新工具。
其他有价值内容 本研究还探讨了SOP在更广泛领域的应用前景。例如，其持续释放特性适用于阿尔茨海默病等多阶段神经疾病的多药序贯联合治疗；若结合中空微针设计，也可用于癫痫等急性疾病的快速响应给药。区域靶向给药可最大限度地减少全身暴露和副作用。研究通过有限元分析模拟了腐蚀过程，通过力学测试证明了微针足够的穿刺强度，并通过加速降解实验评估了PLGA的生物可吸收性，为SOP的全面性能评估提供了坚实的数据支持。这项工作为实现下一代精准医疗的全自动化药物递送铺平了道路。