本研究由彭玲子（Lingzi Peng）、李娟（Juan Li）、刘明浩（Minghao Liu）等学者完成，主要通讯作者为龚流柱（Liu-Zhu Gong）教授和郭昌（Chang Guo）教授。研究团队来自中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家研究中心和化学系，以及安徽大学物质科学与信息技术研究院。该研究成果于2026年1月9日在线发表于《Nature Catalysis》期刊（DOI: 10.1038/s41929-025-01474-8），刊载于该期刊2026年2月第9卷第112至122页。
吡哆醛（pyridoxal, PL）及其衍生物吡哆醛-5′-磷酸是维生素B6家族中不可或缺的辅酶，在生物体内介导多种多样的酶促反应，包括转氨反应、羟醛缩合与逆羟醛缩合、脱羧反应、α-氨基酸消旋化以及丝氨酸的β-取代等，约占全部酶活性的4%。PL辅酶之所以具有催化适应性，核心在于其作为“电子储存库”的角色，能够在酶促过程中提供手性环境。受此启发，化学家已发展出一系列仿生的PL基有机催化剂，用于实现极性反应。然而，传统PL催化体系主要依赖双电子极性过程，基于自由基途径的不对称转化仍极为稀缺。
近年来，电化学合成凭借可再生电力驱动的单电子转移（single-electron transfer, SET）过程，已成为精准构建高附加值有机化合物的有力工具。但在电解条件下寻找兼具高立体控制能力和电化学兼容性的手性催化剂，仍是极具挑战性的课题。本研究旨在构建一种模拟酶功能的双钴/吡哆醛（Co/PL）电催化体系，通过电化学SET过程桥接极性活化与自由基活化两种路径，实现此前传统催化策略无法获得的高对映选择性季碳氨基酸酯的合成。
研究团队在启动阶段确立了三个关键设计要素：第一，PL作为辅酶活化氨基酸酯（pKa 27.7），将其转化为醛亚胺（pKa 17.3），随后引入钴催化剂形成Co/PL醛亚胺（pKa 13.3），进一步降低α-质子酸度；第二，阳极SET过程将Co/PL结合的醛亚胺氧化为Co/PL结合的氮杂烯丙基（azaallyl）自由基中间体，该中间体被限制在明确的手性空腔内，实现立体化学控制；第三，计算表明Co/PL醛亚胺的电离势（ionization potential, IP）为4.0 eV，显著低于PL衍生醛亚胺（4.8 eV）和游离氨基酸酯（6.4 eV），表明原位生成的Co/PL醛亚胺最易被选择性氧化，从而有效抑制非钴催化的背景消旋途径。
以消旋氨基酸酯(rac)-1a与硅烯醇醚2a为模型底物，在非分隔电解池中采用碳棒为阳极、铂片为阴极，恒电位1.4 V电解。系统考察了多种路易斯酸（Mn(OAc)₃、Fe(OTf)₂、Ni(OTf)₂、Zn(OTf)₂、Yb(OTf)₃等），发现Co(BF₄)₂表现最优，目标产物3a的对映体过量值（enantiomeric excess, e.e.）为51%。配体筛选揭示，源自金鸡纳生物碱（cinchona alkaloid）的手性NNO三齿配体L4可使e.e.提升至74%，进一步将亚胺部分的空间位阻优化后，含3-苯基-2-萘基的配体L10达到最佳效果（68%产率，90% e.e.）。辅酶优化中，辅酶C3将结果进一步提升至75%产率和93% e.e.。对照实验表明，辅酶中的邻位羟基至关重要——保护（C5）或去羟基化（C6）衍生物均完全丧失反应活性，这为手性钴催化剂与PL辅酶之间的协同催化提供了直接证据。
在最优条件下，研究团队系统考察了双Co/PL电催化不对称自由基转化的底物普适性。在氧化α-烯醇化反应中，多种烷基取代氨基酸酯均能以良好产率和对映选择性获得产物（3a–3g）；含乙烯基、酯基、氨基甲酸酯和甲氧基的侧链底物均顺利参与反应（3h–3l），展示了优异的官能团耐受性。苯丙氨酸的甲酯、苄酯、乙酯和异丙酯均获得92–95% e.e.（3m–3p），而叔丁酯变体反应性和对映控制显著下降（3q）。酪氨酸、甲氧基苯丙氨酸和色氨酸衍生物均能保持高反应效率和对映控制（3r–3t）。硅烯醇醚方面，不同官能团取代的底物均能以高产率和高对映选择性获得目标产物（3u–3ab）；苯并呋喃、萘和四氢萘双环底物也顺利反应（3af–3ah）；α,β-不饱和烷基取代体系同样表现出色（3ai–3ak）。
此外，研究团队还探索了氧化α-烯丙基化反应。消旋氨基酸酯(rac)-1m与烯丙基三甲基硅烷4a的氧化偶联顺利进行，以84%产率和93% e.e.获得产物5a。多种官能团化氨基酸酯和烯丙基硅烷均能参与反应，持续以高产率和优异对映控制得到产物5b–5p。在热化学条件下，该双催化体系同样能够启动立体选择性极性反应，实现消旋氨基酸酯的烯丙基化、苄基化、炔丙基化和烷基化。
为验证方法的实用价值，研究团队进行了系统的合成应用研究。克级规模制备中，3m以1.088 g的规模、61%产率和92% e.e.被成功合成。对映富集的α-季碳氨基酸酯(S)-3m可高效转化为Boc保护氨基酸酯、氨基酸、二肽和乙内酰脲等衍生物，且立体选择性完全保持。产物3ab通过乙酰化、Baeyer–Villiger氧化、羟胺缩合和Beckmann重排等转化，可高效生成多种高价值手性化合物。氧化烯丙基化产物5q经过烯烃复分解、Suzuki偶联和还原等转化，成功获得合成具有生物活性的S1P1激动剂的关键前体化合物19。
循环伏安法（cyclic voltammetry, CV）研究表明，氨基酸酯1a的起始氧化电位约为+1.46 V（相对于饱和甘汞电极），PL衍生醛亚胺为+1.27 V，钴催化剂Co/L10为+0.64 V，而Co/PL结合的醛亚胺则显著降低至+0.32 V。阳极电流随Co/L10络合物浓度的增加而呈浓度依赖性增强。自由基钟实验利用醛亚胺20与环丙烷烯烃21的反应，以21%产率和94% e.e.获得开环产物22，证实了Co/PL结合的氮杂烯丙基自由基中间体的参与。对照实验表明，在无钴催化剂或手性配体的条件下，仅得到外消旋产物（13%和29%产率,rac）；配体与金属比例超过1:1时结果与仅由路易斯酸催化的消旋化反应一致。动力学实验显示，手性钴催化剂的引入显著提高了催化效率，进一步证实了PL辅酶与钴催化之间的协同效应。
单晶X射线衍射研究揭示了Co/L3′的分子结构，三齿NNO配体在八面体钴配合物中采用近平面的几何构型。密度泛函理论（DFT）计算阐明了对映选择性的来源：(Si)-面攻击通过C–H···π和C–H···O相互作用得到稳定，而(Re)-面则被叔胺基团空间位阻所阻断，两种过渡态之间的活化能差（ΔΔG‡）为2.3 kcal mol⁻¹，与实验观察的对映选择性高度吻合。
本研究成功建立了一种电赋能的不对称双Co/PL催化体系，通过模拟PL依赖性酶的功能，实现了此前催化策略无法获得的高对映选择性季碳氨基酸酯的合成（最高97% e.e.）。该体系的核心创新在于：利用电化学SET过程将Co/PL结合的醛亚胺选择性氧化为手性限域的氮杂烯丙基自由基中间体，同时实现了对极性反应和自由基反应的双重立体控制。
从科学价值来看，本研究在不对称合成、地球丰产金属双催化、电催化自由基过程和氨基酸酯交叉偶联等多个领域的交叉点上开辟了新方向，为从稳定前体催化生成自由基中间体提供了通用平台。从应用价值来看，该方法使用可再生电力驱动，无需外源氧化剂，符合绿色可持续化学的要求；所得高对映选择性的α-季碳氨基酸酯是药物化学和多肽化学中重要的结构单元。此外，研究所展示的“酶启发”策略——通过设计易修饰的手性钴催化剂来模拟酶的手性空腔功能——为未来设计更多仿生不对称催化体系提供了范例，有望激发面向自由基的化学催化和生物催化转化的新思路。