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三维染色体结构重建新方法：基于SO(3)-等变图神经网络的单细胞Hi-C数据分析

作者与机构
本研究由密苏里大学电气工程与计算机科学系的Yanli Wang和Jianlin Cheng*（通讯作者）合作完成，发表于*NAR Genomics and Bioinformatics*期刊2025年第7卷，文章DOI号为10.1093/nargab/lqaf027。

一、学术背景

研究领域与动机
染色体三维（3D）空间构象对细胞功能（如基因表达调控、DNA甲基化）具有决定性作用。单细胞Hi-C（scHi-C）技术可捕获单细胞水平的染色体接触（chromosomal contacts）数据，但因其数据稀疏性（仅为群体Hi-C数据的%），传统基于优化的3D结构重建方法（如MCMC模拟、梯度下降）面临计算效率低、参数调整复杂等挑战。

科学问题
现有方法存在三大局限：
1. 计算效率低：传统优化方法需对每个数据集独立运行耗时流程（如MCMC）；
2. 泛化性不足：无法从多组数据中学习染色体接触的通用模式；
3. 数据适应性差：多数方法针对高密度群体Hi-C数据设计，难以处理scHi-C的极端稀疏性。

研究目标
开发一种基于SO(3)-等变图神经网络（equivariant graph neural network, EGN）的机器学习方法HiCEGNN，实现从scHi-C数据高效、高精度重建3D染色体结构。

二、研究流程与方法

1. 数据预处理与图表示构建

• 输入数据：标准化scHi-C接触矩阵（分辨率40-320 kb），来源于人前额叶皮层细胞（GSE130711）和果蝇细胞（GSE131811）。
  
• 图结构转换：
  
  • 节点特征：通过LINE算法（Large-scale Information Network Embedding）生成512维特征向量，表征染色体区域（bin）的拓扑属性；
    
  • 边特征：非零接触频率作为边权重；
    
  • 初始坐标：基于逆幂律函数（inverse power law）将接触频率转换为距离矩阵，再通过Gram矩阵特征值分解估计初始3D坐标。
    

2. SO(3)-等变图神经网络（HiCEGNN）架构

• 核心创新：通过4层图神经网络实现旋转-平移等变性（SO(3)-equivariance），确保模型对3D空间变换的鲁棒性。
  
  • 中心化处理：以染色体所有节点的质心为坐标原点，保证平移等变性；
    
  • 局部正交框架（Complete Frame）：为每对节点构建局部坐标系（由向量a、b、c组成），避免多体系统中的方向退化；
    
  • 标量化（Scalarize）：将几何张量投影为SO(3)-不变量；
    
  • 消息传递块：整合节点特征、边特征与标量系数，通过多层感知机（MLP）更新坐标。
    
• 损失函数：预测距离与“理想距离”（wish distance）的均方误差（仅计算非零接触对应的距离）。
  

3. 训练与测试策略

• 数据集划分：
  
  • 训练集：人细胞1的14条染色体（如1、3、5号染色体）；
    
  • 验证集：同细胞另4条染色体（如2、6号染色体）；
    
  • 测试集：跨细胞（人细胞2/3）、跨物种（果蝇）、跨数据类型（群体Hi-C）数据。
    
• 噪声鲁棒性测试：向测试数据添加高斯噪声（低噪：N(δ,δ)；高噪：N(3δ,δ)），评估模型稳定性。
  

4. 评估指标

• 距离斯皮尔曼相关系数（DSCC）：衡量预测距离与理想距离的秩相关性（范围[-1,1]）；
  
• 距离均方根误差（DRMSE）：直接量化距离差异。
  

三、主要结果

1. 性能优势

   • 在320 kb分辨率下，HiCEGNN的DSCC（0.5728）显著高于传统方法（3Dmax: 0.3756）和另一深度学习模型HiC-GNN（0.2642）；DRMSE（0.1672）为所有方法最低（表1）。
     
   • 跨分辨率测试：在40-320 kb范围内，HiCEGNN始终保持最优性能（图2），而传统方法（如ShNeigh）在高分辨率（40 kb）下失效。
     

2. 泛化能力

   • 跨细胞/物种：在未训练的果蝇细胞中，HiCEGNN的DSCC（0.4009）仍优于3Dmax（0.3922）（表3）；
     
   • 噪声鲁棒性：高噪声下DSCC仅下降5.3%（0.5512→0.5219），而3Dmax下降37.7%（图3）。
     

3. 生物学验证

   • 染色质环（chromatin loops）识别：HiCEGNN在单细胞中预测的环（如节点379-528）与群体数据结果高度一致（位移个bin），验证了结构重建的生物学合理性（补充图S2）。
     

四、结论与价值

科学意义
- 方法学突破：首次将SO(3)-等变性引入染色体结构预测，解决了传统优化方法的计算瓶颈与泛化缺陷；
- 单细胞分析：为稀疏scHi-C数据的3D基因组研究提供了可靠工具，填补了该领域的技术空白。

应用前景
- 疾病机制：可应用于癌症等染色体结构异常疾病的研究；
- 跨物种扩展：通过多物种训练可进一步提升普适性。

五、研究亮点

1. 创新模型：HiCEGNN是首个基于几何深度学习的染色体结构预测工具，其SO(3)-等变设计显著提升了旋转-平移不变性；
   
2. 性能全面领先：在DSCC、DRMSE、噪声鲁棒性、跨分辨率适应性等维度均优于现有方法；
   
3. 开源共享：代码与数据公开于Figshare（10.6084/m9.figshare.27119772）和GitHub（bioinfomachinelearning/hicegnn），推动领域发展。
   

其他价值
- 提出的“Complete Frame”框架可扩展至其他3D生物分子结构预测任务；
- 为单细胞表观遗传学提供了新的计算范式。