类型b：
《Nature Reviews Microbiology》综述：抗菌肽（AMPs）的结构、功能与转化应用
作者与发表信息
本文由Nelson G. Oliveira Júnior（巴西天主教大学）、Camila M. Souza（巴西天主教大学/多姆博斯科大学）、Danieli F. Buccini（多姆博斯科大学）、Marlon H. Cardoso（多姆博斯科大学/环境科学项目）和Octávio L. Franco（巴西天主教大学/多姆博斯科大学）合作完成，发表于《Nature Reviews Microbiology》。
主题与背景
本文系统综述了抗菌肽（Antimicrobial Peptides, AMPs）的结构多样性、作用机制、细菌耐药性及设计优化策略，并探讨其临床转化潜力。AMPs是生物体内天然存在的防御分子，具有广谱抗菌活性，且不易诱导耐药性，因此被视为应对抗生素耐药危机的潜在解决方案。然而，其临床应用仍面临毒性、稳定性及生产成本等挑战。
主要观点与论据
1. AMPs的结构多样性决定其功能特异性
AMPs根据二级结构可分为四类：
- 线性延伸型（如indolicidin）：缺乏固定结构，依赖膜相互作用和孔道形成。
- α-螺旋型（如magainin）：两亲性螺旋通过破坏膜完整性发挥作用。
- β-折叠型（如gomesin）：由二硫键稳定，靶向细菌膜。
- 混合型（如人防御素）：结合α螺旋与β折叠的优势。
- 环状型（如θ-防御素）：通过共价键形成闭环，增强抗蛋白酶降解能力。
*支持证据*：X射线晶体学和核磁共振（NMR）解析的蛋白质结构数据库（PDB）数据（如magainin PDB: 2MAG）证实了结构-功能关联性。
2. AMPs的多重作用机制与靶点
- 膜破坏模型：包括桶状孔（barrel-stave）、环形孔（toroidal pore）和地毯式（carpet）模型，均依赖AMPs与带负电荷的细菌膜相互作用。例如，多黏菌素通过环形孔模型破坏脂多糖（LPS）转运。
- 细胞内靶点：部分AMPs可抑制核糖体（如drosocin）、RNA聚合酶（如microcin J25）或细胞分裂蛋白FtsZ（如肽类MciZ）。
*支持证据*：冷冻电镜和分子动力学模拟揭示了AMPs与靶点的结合模式（如darobactin与BamA复合物的PDB: 7NRE）。
3. 细菌耐药性机制与交叉耐药性
- 膜修饰：如革兰阴性菌通过添加4-氨基-4-脱氧-L-阿拉伯糖（Ara4N）降低膜负电荷，减少AMPs结合。
- 外排泵与生物膜：ABC转运体（如Sap系统）可排出AMPs；生物膜通过胞外聚合物捕获AMPs。
- 交叉耐药性：部分AMPs（如tachyplesin II）不易诱导交叉耐药，而多黏菌素衍生物macolacin可绕过MCR-1介导的耐药性。
*支持数据*：Bayesian网络模型分析显示耐药模式因感染部位和菌种而异（如大肠杆菌在血流感染中交叉耐药性更强）。
4. AMPs的设计优化策略
- 计算辅助设计：遗传算法和机器学习（如SLAY平台）用于高通量筛选活性序列（如SAP-26）。
- 结构修饰：环化、N端封端、D型氨基酸替换（如D-精氨酸）可增强稳定性。
- 自组装纳米结构：如树枝状纳米颗粒（dendrimers）可延长体内半衰期。
*案例*：杂交肽CM15（cecropin-melittin杂合体）通过协同作用提升抗菌活性。
5. 临床转化挑战与进展
- 局限性：全身给药面临蛋白酶降解（如结肠炎肽的肾毒性）、盐敏感性（生理离子浓度降低活性）等问题。
- 临床试验：局部应用肽类（如PL-5喷雾治疗伤口感染）已进入III期试验，但口服生物利用度低仍是瓶颈。
*数据支持*：表1列举了6种处于临床试验的AMPs，其中melimine（抗角膜炎）和D2A21（烧伤感染）显示显著疗效。
6. 未来方向与跨领域应用
- AI驱动发现：机器学习从灭绝生物组（extinctome）中挖掘潜在AMPs（如37,000条候选序列）。
- 兽医与农业：饲料添加piscidin可提升家禽免疫力，乳铁蛋白肽减少猪肠道病原体负荷。
意义与价值
本综述为AMPs的基础研究与临床应用搭建了桥梁，提出通过多靶点设计、纳米递送系统和非天然氨基酸修饰解决现有瓶颈。其科学价值在于系统整合了结构生物学、微生物耐药性和药物设计的前沿进展；应用价值体现在为新型抗感染药物开发提供路线图，尤其在耐药菌感染和可持续农业领域。
亮点
- 结构-机制关联：首次将AMPs的纳米自组装（如micelles）与膜曲率调控关联。
- 耐药性管理：提出“多机制协同”设计以减少耐药风险。
- 跨学科融合：结合AI、绿色化学和纳米技术推动转化研究。
（注：全文术语翻译示例：antimicrobial peptides首次译为“抗菌肽（AMPs）”，后续统一使用“抗菌肽”；lipopolysaccharide首次译为“脂多糖（LPS）”，后续统一使用“LPS”。）