针对下胃肠道靶向给药策略的前沿综述：挑战、载体与智能响应系统

作者与发表信息 本文《Drug delivery strategies for the lower GI tract: a review》由比利时鲁汶大学（KU Leuven）Campus Group T的智能高分子生物材料研究小组的研究人员Britt De Munter, Jef Brebels和Arn Mignon*（通讯作者）撰写，发表于期刊*Advanced Healthcare Materials*（*Adv. Healthcare Mater.*）2025年，卷14，文章编号e01540。

主题概述 本文是一篇系统性综述，其核心主题聚焦于针对下胃肠道疾病（如结直肠癌和炎症性肠病）的口服靶向药物递送系统。文章深入探讨了当前该领域的主要挑战，系统回顾了用于下胃肠道递送的不同载体类型，并重点评述了基于酶、pH值、活性氧和氧化还原电位等“智能”触发机制的药物递送系统的最新研究进展。本文旨在总结现有策略的优势与局限，为未来开发更精确、高效、安全的胃肠道靶向治疗方案提供全面的参考与指引。

主要观点论述

第一，明确了下胃肠道疾病治疗的挑战与靶向药物递送的必要性。 文章开篇即指出，下胃肠道（包括空肠、回肠、盲肠、结肠、直肠和肛门）是结直肠癌和炎症性肠病等多种疾病的病灶区域。口服给药虽是首选，但胃肠道复杂的消化环境（如pH梯度、酶活性、黏液层、运输限制）极大地限制了药物的有效吸收。传统的递送系统，特别是最常用的pH敏感型和酶敏感型系统，常常面临药物过早释放和靶向特异性不足的问题，导致疗效受限且全身性副作用明显。因此，开发能够精准响应病灶微环境特征（如特定酶、异常pH、高水平活性氧或特定氧化还原状态）的“智能”药物递送系统，对于提高治疗效果、改善患者生活质量至关重要。本文的综述目标正是梳理并分析这些新兴智能触发策略的最新成果与现存局限。

第二，系统梳理了下胃肠道靶向药物递送的三类主要载体。 文章将口服靶向下胃肠道的载体主要分为三大类，并分析了各自的特性与适用场景。 * 水凝胶：由亲水性聚合物交联形成的三维网络，能吸收大量水分。其优点在于生物相容性高，能响应肠道环境（如pH、酶）而发生溶胀，从而控制药物释放，特别适合在流体含量较高的肠道环境中通过扩散机制释放药物。但其机械强度较低，存在突释风险，且亲水性本质使其对疏水性药物的负载成为挑战。 * 聚合物包衣或胶囊：通过在药物核心或载体表面包裹特定聚合物来实现定位释放。文中重点介绍了Eudragit系列合成聚合物，其不同型号（如L100-55, L100, S100等）具有不同的溶解pH阈值，可用于靶向胃、小肠或结肠。这种策略能有效保护药物免遭胃酸破坏，是实现结肠特异性递送的经典方法。 * 纳米与微米颗粒：这类载体尺寸范围广（纳米颗粒1-100纳米，微米颗粒>1微米），是近年研究的热点。文章进一步细分了聚合物基颗粒的常见形态： * 胶束：由两亲性嵌段共聚物自组装形成，疏水核心可包裹疏水药物，尺寸小（通常<50纳米）。但其在生理条件下的不稳定性可能导致药物提前泄漏。 * 聚合物囊泡：具有双分子层膜和中空亲水核的球形结构，能同时包载亲水和疏水药物，膜较厚、稳定性好，功能化潜力大。 * 微粒：尺寸较大（1-1000微米），通常设计停留在肠道腔内，黏附于黏膜表面实现局部释放，而非穿透组织屏障。

第三，深入评述了基于不同“智能”触发机制的药物递送系统。 这是本文的核心内容，详细阐述了四种主要的响应型递送系统。 * 酶敏感型药物递送系统：利用胃肠道（尤其是结肠）内丰富的消化酶或肠道菌群产生的特异性酶（如糖苷酶）来触发药物释放。常用的载体材料是能被特定酶降解的多糖，例如： * 壳聚糖：可被结肠中的N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶降解。但其在胃酸中易质子化溶解，常需通过化学修饰（如甲基丙烯酸化形成可交联水凝胶）或额外包覆Eudragit等聚合物来增强其耐酸性。 * 果胶：可被结肠微生物降解。但其高水溶性可能导致药物在上消化道提前释放，因此常需与其它聚合物（如海藻酸钠）共混或交联以提高稳定性。 * 透明质酸：可被透明质酸酶等降解。同样面临胃中不稳定的问题，需通过修饰或包衣保护。其还能通过CD44受体靶向炎症部位的巨噬细胞，实现主动靶向。 * 菊粉：可被结肠中的双歧杆菌等发酵降解。常与β-环糊精联用，以改善疏水药物的溶解度并实现结肠特异性释放。 * 葡聚糖：其α(1-6)糖苷键可被结肠中的葡聚糖酶降解，在上消化道稳定。 * 瓜尔胶：可被结肠中的梭菌降解，但机械强度弱，常需化学交联改性。 文章通过列举多项研究实例（如Hou等人设计的菊粉/透明质酸双层纳米粒，Zhang等人设计的透明质酸/壳聚糖/ Eudragit S100多层纳米-微米颗粒），说明了如何通过组合多种多糖或结合保护性包衣，实现药物在胃和小肠中的保护，并在结肠中被酶特异性触发释放，从而高效治疗结肠癌或结肠炎。

• pH敏感型药物递送系统：利用胃肠道从胃（强酸）到小肠（近中性）再到结肠（中性或微酸/碱性）的pH梯度实现定位释放。

  • 基于水凝胶的系统：主要使用含可离子化酸性基团（如羧基）的聚阴离子型水凝胶（如羧甲基壳聚糖-丙烯酸共聚物）。在酸性胃环境中，羧基质子化，凝胶收缩，药物释放少；在中性/碱性肠/结肠环境中，羧基去质子化带负电，静电斥力使凝胶溶胀，促进药物释放。研究实例包括用于递送胰岛素、阿托伐他汀、阿米福汀等药物的各类pH敏感水凝胶。近期研究还出现了结合合成聚合物（如聚己内酯）以增强机械性能，或结合温度敏感单元（如聚N-异丙基丙烯酰胺）以实现双重响应。
  • 基于聚合物包衣的系统：以Eudragit系列为代表，通过选择在特定pH溶解的聚合物型号（如Eudragit S100在pH >7溶解）来靶向结肠。这种策略简单有效，常用于包覆微丸、胶囊或纳米颗粒。
  • 基于纳米/微粒的系统：将pH敏感材料（如pH敏感的聚合物、多糖）制备成颗粒。例如，用Eudragit S100包覆的载药纳米粒可在胃酸中保持完整，在结肠中性环境下溶解并释放药物；或设计基于海藻酸钠/壳聚糖/卡拉胶的多层微粒，利用各层在不同pH下的溶解/溶胀行为实现结肠靶向控释。 文章也指出，仅依赖pH触发可能因个体间及疾病状态下肠道pH的差异而影响释放一致性，且小肠与结肠的pH有时较为接近，因此常需与其他触发机制联用以提高特异性。

• 活性氧敏感型药物递送系统：这是新兴的研究方向，利用炎症性肠病和结直肠癌等病变部位异常高水平的活性氧作为触发信号。在病理组织中，ROS浓度（如过氧化氢）可比健康组织高出数倍。

  • 机制：这类系统使用含有ROS敏感化学键（“链接器”）的材料。当这些链接器被ROS氧化时，材料会发生降解或结构变化，从而释放药物。文中列举了几种关键的ROS敏感链接器：
    • 含硫/硒/碲的链接器：如硫醚、硒化物、碲化物，它们被ROS氧化后，亲水性增强，导致纳米载体解组装。
    • 缩硫酮：在ROS作用下，缩硫酮键被氧化断裂，生成酮和硫醇，导致聚合物主链断裂。
    • 芳基硼酸酯/酸：与过氧化氢反应生成酚类化合物而降解（但文中提到，因其降解产物醌甲基化物可能具有细胞毒性，已逐渐失宠）。
  • 优势与挑战：ROS敏感系统能实现高度特异性的病灶靶向释放，最大程度减少对健康组织的影响。然而，其设计相对复杂，且其释放效率高度依赖病灶部位ROS的浓度和持续时间，这可能因患者和疾病阶段而异，导致释放一致性面临挑战。目前该领域仍处于快速发展阶段。

• 氧化还原敏感型药物递送系统：利用病变部位（如肿瘤、炎症区域）与正常组织之间氧化还原电位的显著差异（谷胱甘肽等还原性物质浓度较高）作为触发条件。这类系统通常含有二硫键等可被谷胱甘肽还原断裂的化学键。文章虽提及此类别，但在本综述中未作详细展开，暗示其也是重要的发展方向之一。

第四，指出了当前研究的局限性与未来展望。 贯穿全文，作者在阐述各种策略的同时，也客观指出了其面临的共同挑战： 1. 个体差异与疾病异质性：胃肠道pH、酶活性、菌群组成、ROS水平、转运时间等在个体间和健康/疾病状态下存在显著差异，可能影响智能递送系统释放行为的可预测性和一致性。 2. 系统复杂性：尤其是多层结构、多种材料/机制组合的系统（如酶/pH/ROS多重响应，或同时具备被动/主动靶向功能的系统），其设计、制备工艺复杂，可能阻碍大规模生产和临床转化。 3. 模型局限性：许多临床前研究使用DSS诱导的小鼠结肠炎模型，该模型虽然简便且与人类溃疡性结肠炎有相似之处，但无法完全模拟人类IBD复杂的遗传、免疫和环境多因素致病机制，其炎症发展更快、更剧烈。 4. 安全性考量：新材料（如某些合成聚合物、ROS敏感链接器的降解产物）的生物相容性和长期毒性需要充分评估。

论文的意义与价值 本文作为一篇发表在*Advanced Healthcare Materials*上的综述，具有重要的学术价值和指导意义。 * 系统性整合：文章并非简单罗列文献，而是将下胃肠道靶向给药这一复杂领域进行了清晰的结构化梳理，从解剖疾病背景、到载体分类、再到具体的智能触发机制，层层递进，为读者构建了完整的知识框架。 * 前沿性指引：它不仅总结了成熟的pH和酶敏感策略，更重点突出了ROS敏感和氧化还原敏感等新兴前沿方向，分析了其原理、材料和研究现状，为研究者指明了未来可能取得突破的领域。 * 批判性视角：文章在介绍每一项技术时，都同时阐明了其优势与内在局限性（如稳定性问题、个体差异影响、模型局限性等），这种平衡的视角有助于读者和后续研究者更理性地评估不同策略的潜力与风险，避免盲目跟风。 * 促进交叉创新：通过详细阐述多糖化学、聚合物科学、纳米技术与病理生理学（如IBD、CRC的微环境特征）的交叉点，本文激励材料科学家、药剂学家和临床研究人员开展更深入的跨学科合作，共同设计下一代更智能、更精准的胃肠道靶向治疗解决方案。 这篇综述是一份关于下胃肠道智能药物递送策略的全面、深入且具有前瞻性的学术报告，对于从事相关领域研究和药物开发的科研人员、学生及产业界人士而言，是一份极具参考价值的重要文献。