《Nature Reviews Methods Primers》期刊于2022年发表了题为《A guide to the organ-on-a-chip》的综述论文，由来自荷兰格罗宁根大学、美国哥伦比亚大学、韩国首尔国立大学等14个机构的跨国团队合作完成，通讯作者包括Pamela Habibovic、Noo Li Jeon、Shuichi Takayama等微生理系统领域的权威学者。本文系统阐述了器官芯片（organ-on-a-chip, OOC）技术的原理、构建方法及应用前景，为这一新兴领域提供了全面指导。
器官芯片是一种将生物学与微流控技术相结合的跨学科平台，其核心是通过微米级通道网络操控皮升至毫升级流体，在体外重建器官级功能。论文强调，OOC并非简单缩小化的器官模型，而是通过精确控制细胞微环境（包括生化因子、机械力刺激、细胞间相互作用等）来模拟人体生理的关键特征。例如，呼吸肺芯片通过周期性拉伸膜材料模拟呼吸运动，肠芯片通过流体剪切力重现肠道蠕动。这种”自下而上”的工程化策略，使得OOC在药物代谢、疾病建模等方面展现出比传统2D细胞培养和动物模型更优的生理相关性。
作者提出两种基础架构分类： - 实体器官芯片（solid organ chips）：采用3D组织块培养模式，适用于肝、心脏等实质器官建模。典型案例包括使用微柱阵列培养肝细胞球体，通过灌注流维持代谢功能。 - 屏障组织芯片（barrier tissue chips）：利用多孔膜分隔流体腔室，模拟肠屏障、血脑屏障等组织结构。如肠芯片中Caco-2细胞在胶原包被的聚二甲基硅氧烷（PDMS）膜上形成极化单层。
设计时需平衡生理复杂性与工程可行性。多器官系统（如肝-肠-肾联用芯片）虽能研究系统级药物代谢，但需简化单个器官模型以维持操作性。论文特别指出，器官成熟时间窗口（如iPSC分化为功能性心肌细胞需2-3周）是设计时易被忽视的关键参数。
PDMS因具有气体渗透性、光学透明性和弹性成为主流材料，但其对小分子的吸附问题促使研究者探索替代方案： - 热塑性塑料（如聚苯乙烯）适合大规模生产，但难以制造复杂结构 - 3D打印树脂可实现快速原型设计，但存在生物相容性和透明度挑战 - 玻璃-硅基器件适合集成传感器，但成本高昂
文中重点介绍了激光热解PDMS三维加工等创新工艺，能在保留材料优势的同时提升制造精度。作者建议根据应用场景选择材料组合，例如药物筛选宜选用低吸附性塑料，而力学刺激研究则需要弹性PDMS。
细胞来源的选择直接影响模型生理相关性： - 原代细胞保留完整功能但扩增能力有限 - iPSC衍生细胞支持个性化医疗研究但分化流程复杂 - 永生化细胞系易于获取但功能简化
论文以肝芯片为例说明：原代肝细胞能完整表达CYP450酶系但存活期短，HepaRG细胞系虽代谢活性降低但可长期培养。作者强调，基质细胞（如成纤维细胞、血管内皮细胞）的共培养对维持组织功能至关重要，在肿瘤微环境建模中尤为明显。
器官芯片的核心优势在于对细胞微环境的精确调控： - 流体动力学：通过Péclet数（Pe）和Damköhler数（Da）等无量纲参数优化灌注条件，平衡营养输送与剪切应力。例如肠上皮需要0.01 dyn/cm²的剪切力以维持刷状缘分化。 - 气体交换：PDMS的氧渗透性可用于构建缺氧模型（<10% O₂），而集成微型氧传感器能实时监测代谢状态。 - 机械刺激：可拉伸膜材能模拟肺的呼吸运动（10%应变，0.2Hz）或血管的脉动流。
文中详细比较了重力驱动、蠕动泵、气动微阀等不同灌注系统的适用场景，指出多器官耦合时需特别注意器官间流量分配的比例（如肝25%、脂肪组织9%）。
世界经论坛已将OOC列为十大新兴技术，欧盟”Taverne”法案更推动其作为动物实验替代方案的合规化进程。Emulate、Hesperos等公司已推出商业化芯片系统，但在标准化和通量方面仍需改进。
本文作为首篇系统阐述OOC技术的方法学Primer，具有三重里程碑意义： 1. 方法论指导：从概念设计到数据分析的完整路线图，特别强调实验需求与工程实现的平衡法则。 2. 跨学科整合：有机融合组织工程（3D生物打印、ECM仿生）与微系统技术（MEMS传感器、微流控网络）。 3. 转化医学桥梁：通过案例证明OOC在填补体外实验与临床试验”鸿沟”中的独特价值，如预测药物肝毒性准确率比动物模型提高40%。
当前挑战主要集中于材料吸附效应、血管化不足及器官间比例缩放等问题。随着类器官与微生理系统的结合，下一代OOC有望实现更高层次的生理仿真度，推动精准医疗和毒性测试范式的变革。