本文件是一篇发表于 nature medicine（2023年6月，第29卷，1437–1447页）的原始研究论文，题为 “tau-targeting antisense oligonucleotide maptrx in mild alzheimer’s disease: a phase 1b, randomized, placebo-controlled trial”（靶向tau的反义寡核苷酸maptrx治疗轻度阿尔茨海默病：一项1b期、随机、安慰剂对照试验）。该研究由 catherine j. mummery（伦敦大学学院）等学者联合完成，来自英国、瑞典、荷兰、加拿大、芬兰、德国以及美国多家学术与产业机构，通讯作者为 catherine j. mummery。该研究于2022年9月1日投稿，2023年3月29日接受，2023年4月24日在线发表，临床试验注册号为 nct03186989。文件来源为nature medicine期刊的原始论文页面，包括正文、图表、扩展数据表以及方法部分。
该研究的学术背景聚焦于阿尔茨海默病（alzheimer’s disease, ad）的tau病理机制。tau蛋白由微管相关蛋白tau（mapt）基因编码，主要表达于神经元，在病理条件下发生过度磷酸化并聚集形成神经原纤维缠结，与ad的认知衰退密切相关。tau蛋白还可经突触在神经网络中扩散，促进突触功能障碍和神经元丢失。已有的临床前证据表明，降低tau水平可以减轻淀粉样β（aβ）介导的毒性，并在转基因动物模型中改善病理和认知功能。由于目前针对ad的疾病修饰治疗选择仍然有限，抑制mapt表达以直接减少tau蛋白合成被视为一种潜在的治疗策略。maptrx（isis 814907/biib080）是一种反义寡核苷酸（aso），能够与mapt前体mrna的内含子9序列互补结合，通过核糖核酸酶h1介导的降解机制降低mapt mrna水平。本研究旨在评估maptrx在轻度ad患者中的安全性、药代动力学（pk）和靶点结合效应，并探索其降低脑脊液（csf）中总tau（t-tau）和磷酸化tau（p-tau）水平的能力。
研究采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照、多剂量递增的1b期试验设计，包含开放标签长期扩展（lte）阶段。研究对象为50至74岁的轻度ad患者，cdr评分符合轻度痴呆标准，mmse评分在20至27之间，并且csf生物标志物表现为低aβ42、高t-tau和高p-tau181。共有102名受试者接受筛选，最终46人随机分组，其中34人接受maptrx治疗，12人接受安慰剂。46名受试者进入以下四个剂量队列：组a每月10 mg，组b每月30 mg，组c每月60 mg（均为4次给药），组d每12周115 mg（共2次给药）。maptrx或安慰剂通过鞘内（intrathecal, it）单次推注给药，在每次给药前采集20 ml脑脊液，再注入20 ml研究药物。治疗期为13周，随后为23周的停药后随访期。
安全性方面，试验的主要终点为不良事件（adverse events, aes）。结果显示，94%的maptrx治疗组受试者和75%的安慰剂组受试者报告了不良事件，且所有事件均为轻度（88%）或中度（12%）。maptrx组中最常见的不良事件为腰椎穿刺后头痛（post-lumbar puncture headache），多数为轻度，未出现严重不良事件。研究者认为可能与研究药物相关的aes发生在44%的maptrx组受试者中，而安慰剂组为0%。两名安慰剂组受试者出现严重不良事件（憩室炎住院和小卒中急诊），maptrx组无严重不良事件。试验中未发生死亡、剂量限制性毒性或给药中断。一名接受115 mg maptrx的女性受试者在第二次给药后16周出现无症状的轻度csf白细胞增多（26–28 cells mm−3，淋巴细胞>90%），在随访中完全恢复。另有两名115 mg剂量组受试者出现一过性的轻度意识混乱和不安，均在2–4天内缓解。
药代动力学方面，maptrx在所有接受治疗的受试者csf中均可检测到。给药前（trough）csf浓度随剂量增加而升高，但30 mg与60 mg每月剂量组的trough浓度相似，可能与csf并非完全混合的腔室有关。血浆中maptrx浓度在鞘内注射后4小时内达到峰值，24小时后降至峰值的30%以下，且血浆浓度随剂量近似成比例增加，未见明显蓄积。
靶点结合与药效学方面，maptrx显著降低csf中t-tau和p-tau181浓度。在末次给药后8周，10 mg、30 mg、60 mg每月组及115 mg每12周组的csf t-tau平均较基线降低分别为30%、40%、49%和42%。对于较高剂量组（60 mg和115 mg），在末次给药后24周（即lte第1天），csf t-tau平均降低分别达到56%和51%。这两个组在13周治疗期内累积剂量分别为240 mg和230 mg，累积剂量相近可能解释了两组相似的tau降低幅度。10 mg组在lte开始时t-tau已回到基线水平，而30 mg组在经历10至16个月的空窗期后，csf t-tau仍较基线低31%。安慰剂组的t-tau变化在各随访时间点均在−1%至−2.4%之间。p-tau181的变化与t-tau相似，60 mg和115 mg组在末次给药后24周的p-tau181平均降低分别为56%和46%。t-tau/aβ42比值也呈现类似下降趋势。
其他探索性结果方面，csf神经丝轻链（nfl）、神经丝重链（nfh）、神经颗粒素（nrgn）和ykl-40等标志物未表现出剂量反应性变化。定量磁共振成像显示，maptrx各剂量组的脑室体积在6个月后较基线增加0.5%至0.7%，高于安慰剂组的0.2%，但神经放射学定性检查未见脑室扩大相关异常，也没有临床相关症状。全脑体积在各组均轻微下降，组间差异不明显。
研究的结论是，鞘内给予maptrx在轻度ad患者中具有良好的耐受性，能够剂量依赖性和时间依赖性地降低csf中t-tau和p-tau181水平，其中在60 mg每月组和115 mg每12周组观察到约50%的平均降低。由于tau蛋白在中枢神经系统中寿命较长，csf tau的变化是mapt mrna减少和tau新合成下降的滞后指标。研究者认为，虽然当前样本量较小（n=46），且受试者种族构成均为白人、平均年龄较低，但该研究证实了通过反义机制抑制tau蛋白合成在ad患者中是可实现的。未来需要在更大规模的2期试验中进一步评估其临床疗效和安全性。目前一项包含超过700名受试者的2期试验（nct05399888）正在进行中。
该研究的亮点在于：这是首个针对ad患者的tau靶向aso临床试验，首次证明鞘内注射maptrx可以选择性降低csf中tau蛋白水平，并且其效应可持续至末次给药后24周。研究采用了多剂量递增设计，并通过csf和血浆pk分析以及csf tau生物标志物评估靶点结合，方法上借鉴了此前在亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化中应用鞘内aso的经验。研究结果不仅为tau病理机制相关的治疗策略提供了初步临床证据，也为asco类药物在神经退行性疾病中的应用积累了重要数据。