口服自供电电刺激器靶向肠-脑轴电刺激治疗肥胖与代谢紊乱的研究报告

本研究由台湾国立清华大学的Cam-Hoa Mac、Hsing-Wen Sung团队主导，联合国家卫生研究院生物医学工程与纳米医学研究所、台北荣民总医院神经外科研究所等多家机构合作完成，发表于*Advanced Materials*期刊2024年36卷。

学术背景

肥胖是全球重大健康问题，常伴随代谢紊乱和慢性疾病。现有治疗手段如减重手术存在侵入性风险，而药物疗法效果有限且副作用显著。迷走神经刺激（Vagus Nerve Stimulation, VNS）虽被FDA批准用于癫痫和抑郁症治疗，但其植入式设备存在感染风险且操作复杂。本研究提出一种非侵入性替代方案：通过口服自供电压电颗粒靶向刺激迷走神经胃部分支，以调节肠-脑轴（gut-brain axis）功能，实现体重控制。

研究流程与实验设计

1. 材料合成与表征

   • 压电颗粒制备：采用水热法合成钛酸钡（BaTiO₃, BTO）微粒（1.5–2.0 μm），通过调节反应条件优化晶体结构，使其具备高压电输出性能（机械循环测试显示输出电压达峰值）。
     
   • 靶向修饰：将辣椒素（Capsaicin, Cap）通过硅烷偶联剂（MPTES）共价接枝至BTO表面（BTO@Cap），保留Cap与TRPV1受体的结合活性（分子对接结合能-7.0 kcal/mol）。体外实验证实，BTO@Cap可激活Neuro-2A细胞的TRPV1通道，引发Ca²⁺内流（荧光强度提升约3倍）。
     

2. 体外稳定性与安全性验证

   • GI环境模拟：BTO@Cap在模拟胃液（SGF, pH 2.0）和肠液（SIF, pH 7.0）中保持结构稳定（ICP-MS显示Ba/Ti比例无显著变化）。
     
   • 细胞毒性测试：Caco-2细胞暴露于BTO@Cap后存活率>95%（CCK-8法），且无显著细胞摄取（共聚焦显微镜观察）。
     

3. 体内靶向性与神经刺激

   • 胃黏膜吸附实验：口服荧光标记的BTO@Cap（F-BTO@Cap）后，30分钟内特异性吸附于胃黏膜TRPV1阳性神经末梢（IVIS成像信号强度提升5倍），CPZ预处理组信号降低80%。
     
   • 迷走神经电生理记录：BTO@Cap组小鼠颈迷走神经动作电位频率增加2.5倍（vs. 游离Cap或BTO单独处理），证实其自供电刺激效应。
     
   • 脑功能成像：rs-fMRI显示BTO@Cap组下丘脑与运动皮层/杏仁核功能连接增强（Pearson相关系数r=0.68，p<0.05），抑制NPY神经元并激活POMC神经元（免疫荧光定量分析）。
     

4. 肥胖治疗效能评估

   • DIO小鼠模型：高脂饮食诱导的肥胖小鼠（DIO/6w和DIO/10w）每日口服BTO@Cap（40 mg/kg），持续3周。
     
   • 代谢改善：DIO/10w组体重下降15%（p<0.05），脂肪质量减少40%，血清胰岛素和Leptin水平分别降低35%和50%（ELISA检测）。OGTT显示葡萄糖耐受性提升（AUC减少25%）。
     
   • 能量代谢：间接测热法证实BTO@Cap组耗氧量（VO₂）增加20%，碳 dioxide生成（VCO₂）提升18%。
     

结论与价值

1. 科学价值：首次将压电材料与神经靶向配体结合，实现无电池依赖的肠-脑轴精准调控，为神经代谢疾病治疗提供新范式。
   
2. 应用潜力：非侵入性口服给药方式显著提升患者依从性，且颗粒可经粪便排出（72小时内清除率>90%），安全性优异。
   
3. 扩展前景：该技术可适配超声外场增强刺激频率，或拓展至阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病治疗。
   

研究亮点

• 方法创新：开发“珊瑚状”BTO@Cap颗粒，兼具压电响应（1.2 V输出）与TRPV1靶向性（结合能-7.0 kcal/mol）。
  
• 机制突破：阐明胃蠕动-压电信号-迷走神经-下丘脑代谢调控的通路（通过fMRI与电生理多模态验证）。
  
• 治疗优势：相较传统VNS，免除植入手术风险，且双剂量/日方案即可实现显著减重效果（p<0.01）。
  

其他发现

• 剂量依赖性：单次给药对DIO/6w小鼠无效，而双次给药可降低7%体重，提示刺激频率是关键参数。
  
• 代谢保护：BTO@Cap未影响小鼠运动能力（旷场实验总移动距离无差异），且肝脏组织未见炎性浸润（H&E染色）。
  

（注：全文共计约1800字，涵盖合成-表征-机制-应用全链条，数据均引自原文图表及附表。）