本文是发表于 *European Journal of Internal Medicine*（《欧洲内科学杂志》）126卷（2024年）132–133页的一篇 Letter to the Editor（致编辑信），于2024年4月27日在线发表。该文由来自中国多家医疗机构的研究者共同完成，第一作者为 Kai Chen，通讯作者为 Xin Liu 和 Wengen Zhu。作者单位包括赣南医科大学第一附属医院重症医学科（Kai Chen、Xin Liu）、广州医科大学附属番禺中心医院心血管科（Shenglong Yu）以及中山大学附属第一医院心内科（Wengen Zhu）。该研究由广东省自然科学基金（2023A1515012798）和广州市科技计划重点研发项目（2023B03J1243）资助。
本文属于类型a，即一项单一的原创研究，其核心内容是一项针对左心室血栓（left ventricular thrombus, LVT）患者使用直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants, DOACs）与维生素K拮抗剂（vitamin K antagonists, VKAs）疗效与安全性的更新荟萃分析（meta-analysis）。
左心室血栓是急性心肌梗死（acute myocardial infarction, AMI）最常见且最令人担忧的并发症之一。尽管直接经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）的广泛应用已显著降低了死亡率及不良事件，但LVT仍在一部分患者中导致较高的致残率与死亡率。根据美国心脏协会（American Heart Association, AHA）最近发布的科学声明，维生素K拮抗剂（如华法林）被推荐为治疗LVT的一线药物。然而，华法林在临床应用中面临诸多挑战，包括需要患者严格遵守特定饮食、密切监测药物与食物的相互作用、考虑个体遗传差异、频繁检测国际标准化比值（international normalized ratio, INR）以及起效缓慢等问题。
既往研究提示，DOACs在减少缺血事件、死亡率以及促进左心室血栓溶解方面可能与VKAs同样有效。此外，部分证据表明，与VKAs相比，DOACs在大出血事件和卒中方面具有更低的风险。由于DOACs服用方便且安全性更好，越来越多的临床医生开始将DOACs在心房颤动（atrial fibrillation, AF）和静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism, VTE）中的研究结果外推至LVT的治疗。然而，关于DOACs与VKAs在LVT治疗中的有效性与安全性，专家之间仍存在分歧。一些研究显示DOACs与较低的出血和卒中事件率相关，而另一些研究则未发现DOACs在血栓溶解和并发症预防方面具有明确优势。此外，现有研究多为回顾性队列研究或随机对照试验（randomized controlled trials, RCTs），往往受限于样本量小和证据强度不足。
因此，作者开展了这项更新的前瞻性研究荟萃分析，旨在更全面地理解DOACs与VKAs在LVT患者中的疗效与安全性差异。
本研究严格按照系统评价和荟萃分析的方法进行。作者在PubMed和Embase两个常用数据库中进行了系统检索，检索时间截至2024年1月。纳入标准包括：（1）研究设计必须为观察性前瞻性队列研究或随机对照试验；（2）研究对象必须为LVT患者；（3）比较组为DOACs（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班）与VKAs；（4）结局指标包括血栓溶解、血栓栓塞事件、出血事件和全因死亡。LVT的病因未作限制，包括心力衰竭、急性心肌梗死和非缺血性心肌病等。
在质量评估方面，对于随机对照试验，作者使用Cochrane协作网工具评估偏倚风险；对于观察性前瞻性队列研究，则采用Newcastle-Ottawa量表（NOS）工具进行评估。在主要分析中，作者收集了每项纳入研究中DOAC组与VKA组的事件数和样本量。随后，采用固定效应模型（当I²<50%时）或随机效应模型（当I²>50%时）对数据进行合并。合并结果以风险差（risk differences, RDs）及其95%置信区间（confidence intervals, CIs）表示。统计分析使用Review Manager 5.4版软件完成。
经过全面检索，共识别出383条相关记录，最终有5项研究符合纳入标准。其中包括1项观察性前瞻性队列研究和4项随机对照试验。这些研究的基线特征见表1。共纳入292例LVT患者（DOAC组137例，VKA组155例）。其中三项研究的LVT病因为心肌梗死。三项随机对照试验报告了阿哌沙班与VKAs在LVT患者中的疗效与安全性。
在这5项纳入研究中，分别有5项报告了血栓溶解、血栓栓塞事件和出血事件结局，4项报告了全因死亡结局。由于I²<50%，作者选择了固定效应模型进行分析。
结果显示，在血栓溶解方面，DOAC组为113/136，VKA组为115/153，合并风险差为0.07（95% CI −0.02至0.16；P=0.11；I²=36%），两组之间无显著差异。在血栓栓塞事件方面，DOAC组为2/136，VKA组为10/153，合并风险差为−0.05（95% CI −0.10至0.00；P=0.05；I²=41%），差异未达到统计学显著水平。在全因死亡方面，DOAC组为3/95，VKA组为4/93，合并风险差为−0.01（95% CI −0.07至0.05；P=0.66；I²=0%），同样无显著差异。
然而，在出血事件方面，DOAC组为2/136，VKA组为14/153，合并风险差为−0.08（95% CI −0.14至−0.02；P=0.006；I²=0%），表明DOAC组出血事件率显著低于VKA组。这一结果在急性心肌梗死后LVT患者中也得到了验证。
从逻辑关系来看，血栓溶解、血栓栓塞事件和全因死亡结果的相似性提示DOACs在疗效方面不劣于VKAs，而出血事件结果的显著差异则为DOACs的安全性优势提供了直接证据。这一发现为最终结论的形成奠定了数据基础。
该荟萃分析表明，在LVT患者中，DOACs与VKAs在血栓溶解率、血栓栓塞事件率和全因死亡率方面表现相似，说明两者在疗效上具有可比性。值得注意的是，接受DOACs治疗的患者出血事件风险低于接受VKAs治疗的患者，提示DOACs在安全性方面可能更具优势。
这一研究具有重要的临床意义。LVT的治疗长期依赖于华法林，但华法林的使用复杂且出血风险较高。该研究为临床医生在LVT患者中选择抗凝药物提供了更新的循证医学证据。如果DOACs在疗效上不劣于华法林，同时在出血安全性方面更优，那么DOACs可能成为LVT患者更具吸引力的治疗选择，特别是在那些难以耐受华法林或INR控制不佳的患者中。
本研究的亮点在于：首先，作者仅纳入前瞻性队列研究和随机对照试验，避免了回顾性研究中常见的偏倚，提高了证据等级；其次，本研究聚焦于LVT这一特定临床问题，更新了此前以回顾性研究为主的荟萃分析；第三，研究同时评估了疗效与安全性终点，为临床决策提供了更全面的信息。
然而，该研究也存在一定局限性。第一，纳入的前瞻性研究对受试者的选择非常严格，导致样本量较小，且纳入的研究数量有限。第二，各研究之间患者特征（如年龄、合并症和用药史）存在显著差异；此外，华法林和阿哌沙班的治疗时长在不同研究中也不一致；同时，临床事件的定义和抗栓方案也存在不一致，这些差异可能引入偏倚并影响整体结果。第三，大多数纳入研究依赖经胸超声心动图（transthoracic echocardiography, TTE）来评估LVT，但TTE在准确检测和测量LVT方面存在局限性，尤其是对于早期形成且形态多变、活动度较高的血栓。因此，本研究中血栓大小的数据范围较宽。为克服这一局限，作者建议在TTE基础上联合使用对比增强心脏磁共振成像（cardiac magnetic resonance imaging, CMR），以更精确、可靠地评估LVT。
作者在文中还指出，DOACs在房颤和静脉血栓栓塞症中的研究结果已被广泛用于指导LVT的临床实践，但这种外推缺乏直接证据。本研究通过前瞻性数据的荟萃分析，弥补了这一空白。此外，研究结果提示，对于急性心肌梗死后LVT患者，DOACs与VKAs的疗效和安全性差异与整体人群一致，这为特定亚组患者的用药选择提供了参考。
这篇Letter to the Editor以简明的方式报告了一项基于前瞻性研究的荟萃分析，为LVT患者抗凝治疗中DOACs与VKAs的比较提供了更新的证据，强调了DOACs在降低出血风险方面的潜在优势，同时也指出了现有证据的局限性，为未来更大规模、设计更严谨的研究指明了方向。