本文献《выбор и применение антиоксидантов-радиопротекторов в составе терапевтических радиофармпрепаратов (обзор)》（《治疗性放射性药物中抗氧化剂-辐射防护剂的选择与应用（综述）》）由来自俄罗斯联邦国家科学中心——A. I. 布尔纳津联邦医学生物物理中心的 E. P. Pavlenko, A. A. Larenkov 和 Iu. A. Mitrofanov 撰写，发表于期刊 Разработка и регистрация лекарственных средств / Drug Development & Registration 2023年第12卷第4期。这是一篇系统性综述文章，旨在全面梳理和评估用于治疗性放射性药物（特别是基于镥-177的药物）配方中，为防止辐射分解而添加的各类抗氧化剂（辐射防护剂）的应用现状、优缺点及选择策略。
论文主要观点阐述
一、 治疗性放射性药物（RPS）的兴起与稳定性挑战 论文开篇指出，靶向放射性核素治疗（TRT）已成为治疗多种疾病（尤其是癌症）安全有效的方法。其中，镥-177（¹⁷⁷Lu）因其理想的核物理特性（如适中的β-粒子组织穿透深度、可同时用于成像的γ射线、较长的半衰期利于物流）和化学性质，成为临床实践中最受欢迎的放射性核素之一。基于¹⁷⁷Lu的放射性药物，如已获批的Lutathera®（[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-TATE）和Pluvicto™（[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617），在神经内分泌肿瘤和转移性去势抵抗性前列腺癌治疗中显示出显著疗效，相关药物研发管线也在不断扩展。
然而，治疗性RPS面临一个核心挑战：辐射分解导致的药物降解。由于单剂治疗活性可高达8 GBq，放射性核素衰变释放的电离辐射会在水溶液中产生活性自由基（如•OH, •H, e– aq, H₂O₂），这些自由基会攻击并降解携带放射性核素的靶向分子（载体分子）。这种降解会降低药物在病灶处的特异性摄取，削弱治疗效果，并因非靶向分布而增加正常组织器官的辐射毒性风险。载体分子的辐射分解程度和强度，进而影响成品剂型的保质期，主要取决于放射性核素的比活度、半衰期和发射粒子能量。因此，在药物配方中添加具有抗氧化（辐射防护）性质的辅料，以抑制辐射分解效应，是确保RPS质量、安全性和有效性的关键。
二、 常用辐射防护剂的效能、机制与局限性分析 论文的核心部分详细评述了当前治疗性RPS（尤其是¹⁷⁷Lu药物）中最常用及研究中的几种辐射防护剂，包括乙醇、龙胆酸、抗坏血酸以及它们的组合和氨基酸等。
1. 乙醇 (Ethanol) 乙醇被广泛证明是一种有效的辐射防护剂。其作用机制主要是作为自由基清除剂。研究数据支持其效能：例如，在诊断性药物[⁶⁸Ga]Ga-DOTA-TATE中，添加10%体积比的乙醇可将合成后放射化学纯度（RCP）从76%提高至99%。在¹⁸F-FDG中，0.3%体积比的乙醇即可显著减缓高比活度下RCP的下降。在治疗性药物中，乙醇常与其他防护剂联用以增强稳定性。例如，在[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617中，同时含有龙胆酸、抗坏血酸和10%乙醇的配方，在24小时后RCP仍高于95%，而无乙醇组则降至75%。类似结果在[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-奥曲肽中也得到验证。论文也指出其局限性：作为3类有机溶剂，其在注射剂中的残留量需严格控制（通常上限为0.5%体积比），这限制了其在配方中的添加浓度。
2. 龙胆酸 (Gentisic Acid, 2,5-二羟基苯甲酸) 龙胆酸是治疗性RPS中最常用的辐射防护剂之一。其抗氧化活性源于分子中两个处于对位的酚羟基，使其清除自由基的能力优于单羟基酚酸。机制研究表明，它能有效灭活羟基和过氧自由基，并生成具有还原性的次级自由基。实验证据充分：在[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617中，添加100-200 mg/mL龙胆酸可使药物在7天后（比活度1.85 GBq/mL）保持RCP ≥96%，而无防护剂组则降至约75%。对于[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTAGA-OncoFAP，含20 mg龙胆酸的配方在8天后RCP仅下降2%，而不含者每日下降10%。甚至对于α核素²²⁵Ac的药物，0.1 M龙胆酸也能提高稳定性，而同等浓度抗坏血酸则无效。但论文也提到其潜在问题：有报道称龙胆酸可能导致[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-H2M-G11中甲硫氨酸残基的选择性氧化，且含龙胆酸的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617样品在储存初期可能出现褐变，推测是龙胆酸氧化产物所致。
3. 抗坏血酸 (Ascorbic Acid) 及其盐 抗坏血酸（维生素C）及其盐（如抗坏血酸钠）兼具稳定剂和缓冲剂功能。它在人体内是自由基稳态调节剂，能清除水相中的活性氧并还原脂溶性抗氧化剂自由基。研究表明其在某些¹⁷⁷Lu药物中有效：例如，0.1 g/mL抗坏血酸能使[¹⁷⁷Lu]Lu-DOTA-[Pro¹,Tyr⁴]-bombesin在室温下7天内保持RCP ≥98%。然而，更多证据表明其单独使用效果有限或不稳定：对于[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617，仅含抗坏血酸盐缓冲液的配方在室温下24小时内RCP从98%降至80%，必须结合稀释和低温储存才能稳定48小时。在[¹⁷⁷Lu]Lu-RM1中，抗坏血酸的防护效果远逊于龙胆酸。此外，抗坏血酸本身易氧化变色，可能干扰其他成分的分析，甚至可能与活性药物成分发生反应，这些缺点限制了其单独应用。
4. 复合防护剂策略：龙胆酸与抗坏血酸的组合 鉴于单一防护剂的局限性，混合使用多种抗氧化剂成为更有效的策略。最成功的范例是龙胆酸与抗坏血酸的组合，该组合已被用于已上市产品Lutathera®和Pluvicto™的配方中（具体成分见表3）。其协同作用机制在于：抗坏血酸能够还原龙胆酸与自由基反应后生成的初级自由基，使龙胆酸得以“再生”，从而持续发挥防护作用。研究数据支持其高效性：对于高比活度（18-31 GBq/mL）的[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-I&T，使用龙胆酸（16.8 mg）和抗坏血酸（51 mg）混合稳定后，24小时后RCP仍高于97%。这两种获批药物的保质期分别达到72小时（Lutathera®）和120小时（Pluvicto™），证明了该组合在临床配方中的可靠性和有效性。
5. 氨基酸及其他化合物 论文也探讨了氨基酸类物质的辐射防护潜力。例如，1 mM的L-半胱氨酸或L-组氨酸溶液能维持¹⁷⁷Lu-VEGF-A165/NRP-1的RCP >95%达24小时。一项比较研究显示，对于[¹⁷⁷Lu]Lu-AMBA，不同防护剂24小时后的效果排序为：抗坏血酸 > 龙胆酸 ≈ 半胱氨酸 > 甲硫氨酸 ≈ 乙醇。近期一项针对[¹⁷⁷Lu]Lu-PSMA-617的研究发现，在72小时储存后，防护效果排序为：半胱氨酸 > 龙胆酸 > 香草醛 > 甲硫氨酸。但研究同时发现，半胱氨酸在储存中会氧化形成胱氨酸沉淀。为解决此问题，引入了二巯基丁二酸（DMSA），发现DMSA本身即是高效的辐射防护剂，且DMSA与半胱氨酸联用效果优于两者单独使用。对于临床剂量（7.4 GBq）的样品，DMSA与半胱氨酸混合物的防护效果甚至优于龙胆酸。这为开发新型辐射防护剂提供了新思路。
三、 现有研究方法的局限性与优化策略建议 论文在结论部分尖锐地指出了当前辐射防护剂筛选研究中存在的问题：不同研究报道的RPS在辐射分解条件下的稳定性数据存在显著差异。这种不一致可能源于多种因素：使用的放射性核素不同（剂量率、辐射类型不同）、实验条件（浓度单位不统一，如使用mg/mL、vol.%等而非摩尔浓度，导致难以直接比较）、分析方法（HPLC条件、设备、色谱图解读差异）以及载体分子本身的差异。
作者批判了单纯依赖经验性方法（即直接测试不同防护剂对RCP的保持效果）的局限性，认为这种方法成本高昂（放射性核素和非放射性前体价格昂贵）且效率低下。
为此，论文提出了一个更为系统和科学的优化策略框架： 1. 建立统一方法：在放射性药物开发的药学阶段，需要建立筛选抗氧化剂的统一方法。 2. 结合机制研究与实证验证：推荐采用一种将自由基反应动力学研究与在相同或尽可能接近条件下进行的辐射化学产物产额研究相结合的方法。这有助于从机理层面理解防护剂的作用效率和途径。 3. 最终稳定性验证：在上述研究基础上，再对成品剂型的RPS进行稳定性验证。这种“机理探究-产物分析-稳定性测试”相结合的策略被认为更具前景且已被证明有效，能够更理性、更经济地指导最优药物配方的开发。
论文的意义与价值 本综述的系统性梳理具有重要的学术和应用价值： * 学术价值：全面总结了治疗性RPS（尤其是¹⁷⁷Lu药物）中辐射稳定性问题的挑战与解决方案，系统比较了各类辐射防护剂的效能、机制和优缺点，揭示了复合防护剂的协同作用原理，并指出了当前研究方法存在的缺陷，为后续基础研究（如自由基反应机理、新型防护剂设计）指明了方向。 * 应用价值：为放射性药物研发人员和药剂师提供了宝贵的配方设计指南。通过深入理解不同防护剂的特性和组合策略，可以更有效地开发出高稳定性、长保质期的治疗性RPS，这对于确保临床给药时的药物质量、疗效和患者安全至关重要。论文倡导的理性化、标准化筛选策略，有望降低研发成本，加速新药的开发与转化，并促进治疗性RPS的集中化生产和供应链管理，最终使更多患者受益于先进的靶向放射性核素治疗。