英国生物银行（UK Biobank）49万全基因组测序研究：揭示人类遗传变异与疾病关联的新维度
作者及发表信息
本研究由*The UK Biobank Whole-Genome Sequencing Consortium*主导，合作机构包括AstraZeneca、Amgen deCODE Genetics、GSK、Johnson & Johnson、Wellcome Sanger Institute等。成果发表于*Nature*期刊，在线发布时间为2025年6月11日（DOI: 10.1038/s41586-025-09272-9）。
学术背景
科学领域：本研究属于人类基因组学与精准医学交叉领域，聚焦大规模全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）在疾病关联分析中的应用。
研究动机：尽管UK Biobank此前已通过基因分型（genotyping）和外显子测序（Whole-Exome Sequencing, WES）积累了丰富数据，但两者均存在技术局限——基因分型无法捕捉罕见变异和复杂基因组区域，而WES仅覆盖2%-3%的编码区，遗漏大量非编码变异（non-coding variation）和结构变异（Structural Variants, SVs）。WGS可提供无偏见的全基因组视图，填补这一空白。
研究目标：
1. 完成490,640名UK Biobank参与者的WGS，构建全球最大规模的公开WGS资源；
2. 通过多族群分析揭示疾病关联的遗传机制；
3. 探索非编码变异（如UTR区域）对疾病的贡献。
研究流程与方法
1. 测序与数据生成
- 样本与测序：对490,640名英国参与者的全基因组进行Illumina NovaSeq 6000测序，平均覆盖深度32.5×，质量控制包括1,175份重复样本验证。
- 变异检测：采用三种互补方法——Graphtyper联合调用、DRAGEN单样本调用和多样本聚合分析，共鉴定约15亿变异（包括单核苷酸多态性SNPs、插入缺失Indels和SVs）。
- 结构变异分析：结合短读长（Dragen SV caller）和长读长数据，识别2,739,152个SVs，其中70.3%通过可靠性过滤。
2. 族群分层与变异特征
- 族群分类：基于gnomAD数据，将参与者分为非洲（AFR, 9,229人）、东亚（EAS, 2,245人）、南亚（SAS, 9,674人）、非芬兰欧洲（NFE, 458,855人）等5个族群。
- 变异数量差异：非洲裔个体携带的变异数量最多，反映人类遗传多样性。
3. 表型关联分析
- 全基因组关联分析（GWAS）：针对764种ICD-10疾病和71种定量表型，发现33,123个显著关联（p×10⁻⁸），其中12%为WGS独有。例如，发现FOXE3基因罕见移码突变与白内障的关联（p=6.2×10⁻⁹）。
- 跨族群Meta分析：在非欧洲族群中发现126个特异性关联，如HBB基因变异（rs334）在非洲裔中因抗疟疾选择压力高频存在。
- 罕见变异 collapsing分析：比较WGS与WES，WGS在PKHD1等基因中显著提升关联信号（如γ-谷氨酰转移酶关联p值从4.63×10⁻¹⁸优化至1.24×10⁻¹⁹）。
- 非编码区分析：首次系统研究UTR变异，发现63个显著关联，如APOC3的3′UTR变异与高密度脂蛋白胆固醇相关（p=6.15×10⁻⁴³）。
主要结果
1. 变异数量与覆盖度：WGS相比基因分型和WES，变异检出量分别提升18.8倍和40倍，尤其在UTR区域（WES遗漏89.9%的3′UTR变异）。
2. 疾病关联新发现：
- 鉴定3,991个WGS独有关联，86%为罕见变异（MAF<0.0001）；
- 发现PCK9基因14,154 bp缺失与非HDL胆固醇降低的强关联（效应值-1.22 SD）。
3. 结构变异的临床意义：
- 52 bp的CALR缺失（与骨髓纤维化相关）在UK Biank中检出48例，验证其与血小板参数关联（p=3.1×10⁻³⁸）；
- 0.60%个体携带ACMG推荐的临床可操作SVs，扩展了精准医学的应用范围。
结论与价值
科学意义：
- 提供迄今最全面的WGS公共资源，推动非编码变异与疾病关联的研究；
- 跨族群分析揭示选择压力对遗传结构的塑造（如HBB在疟疾流行区的适应性演化）。
应用价值：
- 为药物靶点选择（如PCK9抑制剂开发）和安全性评估提供遗传学依据；
- 通过“人类基因敲除”模型（如FOXE3纯合突变）预测基因功能缺失的表型效应。
研究亮点
1. 规模与技术革新：全球最大WGS数据集（49万样本），结合多算法变异检测与长读长数据验证。
2. 非编码变异突破：首次大规模揭示UTR变异对复杂性状的贡献，填补WES技术盲区。
3. 跨族群资源：尽管欧洲裔占93.5%，但非欧洲裔样本量（如南亚裔）已超过gnomAD等数据库，助力全球健康研究。
其他价值
- 数据通过UK Biobank研究分析平台开放，支持学术与工业界研究；
- 为 HLA、KIR等复杂区域提供“黄金标准”参考，促进后续研究。
（注：全文术语首次出现均标注英文，如“全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS）”）