本研究由电子科技大学的Jingjing Gao、Maomin Qian、Zhengning Wang以及中国科学院自动化研究所的Tianzi Jiang（通讯作者）等多位学者合作完成，发表于*Schizophrenia Bulletin*第51卷第1期（2025年），论文于2024年5月16日在线发表。研究团队来自中国多家医院和科研机构，包括北京大学第六医院、西京医院、河南省精神病医院、广州医科大学附属脑科医院、武汉大学人民医院和驻马店精神病医院等。

精神分裂症（schizophrenia, SZ）是一种严重且致残率较高的精神疾病，全球约有2360万患者，占所有精神障碍所致伤残调整生命年的12.2%。目前SZ的诊断主要依赖DSM和ICD等临床标准，但主观性较强，易受急性精神病性反应、文化背景及诊断延迟等因素影响，误诊风险不容忽视。因此，寻找基于脑结构和功能的客观生物标志物对于提升诊断准确性、理解病理机制具有重要意义。磁共振成像（MRI）因其无创性和对脑结构与功能活动的良好表征能力，已被广泛用于SZ研究。传统机器学习方法虽取得一定进展，但特征提取依赖先验知识，难以充分挖掘高维抽象关系；深度学习方法则提高了自动特征学习能力，但可解释性不足的问题依然存在。此外，单模态MRI无法全面反映脑结构和功能之间的复杂交互，而图神经网络（graph neural network）能够以图结构建模脑区之间的连接关系，为多模态融合和生物标志物识别提供了新思路。

本研究旨在利用结构磁共振成像（sMRI）和功能磁共振成像（fMRI）构建多模态脑图数据，通过双分支图注意力网络（graph attention network, GAT）实现SZ患者与健康对照（healthy controls, HC）的分类，并结合Grad-CAM方法识别具有潜在诊断价值的脑区，同时利用全脑基因表达数据探索这些脑区与细胞类型特异性转录组特征之间的关联。研究纳入了来自7家医院（8个扫描点）的683名SZ患者和606名HC，所有受试者均完成sMRI和静息态fMRI采集。由于部分受试者存在多次扫描数据，最终用于分类任务的样本为SZ组914例、HC组731例。所有患者均符合DSM-IV诊断标准，且阳性与阴性症状量表总分不低于60分；HC无当前或既往轴I精神障碍，且一至三级亲属中无精神疾病史。所有受试者均为汉族、右利手，且无MRI扫描禁忌。

数据预处理阶段，sMRI图像采用CAT12软件进行组织分割、空间标准化和平滑处理，随后映射至Brainnetome图谱，得到246个脑区的灰质分布。fMRI数据采用BRANT工具进行时间层校正、头动校正、空间标准化、噪声回归和带通滤波，然后计算各脑区平均时间序列之间的Pearson相关，得到功能连接矩阵。形态学网络构建中，研究使用核密度估计获得每个脑区的灰质概率密度函数，并以Pearson相关替代传统的KL散度来计算脑区间的相似性。每个脑区与其余246个脑区的相关系数组成246维特征向量，246个脑区共同构成全连接无权图，节点特征即对应脑区的相关向量。最终得到sMRI图和fMRI图，分别输入双分支GAT模型。

双分支动态图注意力网络由两个结构相同的GAT分支组成，每个分支包含两层GAT，隐藏维度为64。sMRI和fMRI图数据分别输入两个分支，经全局池化后拼接为统一特征向量，再送入具有32个隐藏节点的多层感知机进行二分类。模型训练采用BCE损失函数、Adam优化器，学习率为5e-6，批大小为12。10折交叉验证结果显示，双分支网络平均准确率为83.32%，灵敏度83.41%，特异度83.20%，F1分数84.70%。与单分支模型相比，双分支准确率平均提升约4个百分点以上，且多数折中灵敏度和特异度均优于单一模态。与随机森林、支持向量机、XGBoost、自编码器、ResNet和GCN等基线方法比较，本模型在准确率和AUC上均表现出一定优势。为排除年龄和扫描点对分类的影响，研究还应用ComBat方法对相关矩阵各元素进行协变量校正，校正后平均准确率为82.98%，与原结果差异极小，表明分类性能并非由年龄或位点混杂因素驱动。

在可解释性分析中，研究采用基于Grad-CAM的图神经网络解释方法计算每个节点对分类的贡献权重。由于传统Grad-CAM中ReLU操作会使大量负内积节点权重归零，研究将其替换为绝对值运算。对正确分类样本在第一层GAT上的Grad-CAM权重进行汇总排序，取前20%即50个脑区作为潜在生物标志物。sMRI分支与fMRI分支之间存在10个重叠脑区，主要集中于海马旁回、额下回、枕外侧叶和杏仁核。为验证节点权重的有效性，研究按权重从高到低删除前20、50和100个节点的特征，模型准确率分别下降至78.90%、75.01%和68.04%，证实了Grad-CAM识别的节点确实对分类有显著贡献。此外，研究将Grad-CAM筛选的前50个脑区与基于双样本t检验的统计差异显著连接分布进行对比，sMRI分支有18个重叠脑区，主要位于后扣带、丘脑、中央旁小叶、中央前回、额下回和顶上小叶；fMRI分支有22个重叠脑区，主要位于海马旁回、脑岛、后扣带、颞上回和中央前回，重叠率约40%，表明深度学习方法与经典统计方法在关键脑区识别上具有一致性。

基因表达分析利用Allen Human Brain Atlas（AHBA）数据，经abagen工具箱标准化处理后获得246个脑区×13561个基因的区域表达矩阵。以Grad-CAM生成的脑区权重为预测变量，基因表达矩阵为响应变量，进行偏最小二乘（partial least squares, PLS）分析。经1000次bootstrap迭代和5%错误发现率校正后，sMRI相关显著基因为541个，fMRI相关为484个，二者重叠417个。与近期大规模SZ全基因组关联研究中的120个优先基因比较，sMRI和fMRI分支均识别出ACT R1B、EMX1、CYP7B1、NDFIP2和GRIN2A五个重叠基因，sMRI分支还包含NRIP1。基因本体（gene ontology, GO）富集分析显示，sMRI和fMRI共同的前三个生物过程为“突触后”（postsynapse）、“轴突”（axon）和“突触前”（presynapse），这些过程与既往研究强调的突触病理在SZ发病中的核心作用一致。

本研究的主要结论是：基于sMRI和fMRI的双分支图注意力网络能够有效区分SZ患者与HC，多模态融合方法优于单模态方法，验证了研究假设。Grad-CAM方法识别出的重叠脑区，包括海马旁回、额下回、枕外侧叶和杏仁核，与已有文献中关于SZ脑结构和功能异常的报告相符。基因分析提示突触相关生物过程在SZ病理生理中发挥重要作用，GRIN2A等基因及其参与的突触通路可能成为连接影像学标志物与分子机制的桥梁。研究证明了图注意力网络结合Grad-CAM在多模态MRI分类和生物标志物挖掘中的潜力，为SZ的客观诊断和机制研究提供了有价值的参考。

本研究的亮点在于：其一，样本量较大且来自多中心，增强了模型的泛化性和结果的可靠性；其二，采用动态图注意力网络对sMRI和fMRI图结构数据进行融合分类，与多种基线模型相比表现出更好的性能；其三，将Grad-CAM成功适配于图神经网络节点重要性排序，为影像生物标志物识别提供了可解释的深度学习方法；其四，将脑影像标志物与全脑基因表达数据进行关联分析，从分子层面揭示了突触通路在SZ中的潜在作用，形成了从影像到基因的多层次证据链。研究的局限包括fMRI预处理中重采样体素较大、质量控制标准相对宽松，未纳入弥散张量成像等多模态数据，以及模型融合策略仍有优化空间。尽管如此，该研究为SZ多模态影像分类和生物标志物探索提供了重要的方法学参考，并指出了未来在模型架构、融合策略和临床转化方面的改进方向。