丙泊酚（Propofol）的临床药代动力学与药效学：研究进展综述

作者与发表信息
本文由Marko M. Sahinovic（荷兰格罗宁根大学医学中心麻醉科）、Michel M.R.F. Struys（格罗宁根大学医学中心及比利时根特大学麻醉与围手术期医学系）和Anthony R. Absalom（格罗宁根大学医学中心）合作完成，2018年7月18日在线发表于《Clinical Pharmacokinetics》期刊（卷57，页1539–1558）。文章系统综述了静脉麻醉药丙泊酚的药代动力学（PK, Pharmacokinetics）与药效学（PD, Pharmacodynamics）研究进展，重点探讨了其在临床麻醉中的应用、模型优化及药物相互作用。

核心内容与主要观点

1. 丙泊酚的药理特性与临床应用
   丙泊酚是一种通过增强γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递发挥作用的静脉催眠药，具有起效快、恢复迅速、术后恶心呕吐（PONV）发生率低等优势。其临床应用覆盖麻醉诱导与维持、重症监护镇静（ICU）及诊断性操作镇静。主要不良反应包括注射痛、心血管抑制（低血压、心动过缓）及罕见的“丙泊酚输注综合征”（PRIS）。文章强调，因其治疗窗窄，需由经验丰富的麻醉医师使用。
   

*证据支持*：
- 多中心临床研究显示，丙泊酚的EC50（半数有效浓度）为2.71–3.44 mg/L（基于BIS监测数据）。
- 药代模型（如Marsh和Schnider模型）通过靶控输注（TCI, Target-Controlled Infusion）设备优化给药，减少个体差异影响。

1. 药代动力学模型的演进
   传统PK模型（如Marsh和Schnider模型）针对特定人群设计，但存在局限性（如肥胖患者参数偏差）。近年来，通用模型（如Eleveld模型）通过异速缩放（Allometric Scaling）和协变量（体重、年龄、性别）整合，显著提升了预测准确性。
   

*关键进展*：
- Eleveld模型基于30项研究数据，覆盖儿童、成人、肥胖及老年人群，其清除率（CL）与体重呈0.75次幂关系，中央室容积（V1）随体重呈S型增长。
- 回顾性分析表明，通用模型在肥胖患者中的预测误差低于传统模型（如Schnider模型在BMI>37时失效）。

1. 药效学与中枢神经系统作用
   丙泊酚通过GABAA受体抑制丘脑-皮质环路，导致意识丧失。其PD特性包括：
   

• 剂量依赖性效应：低浓度增强GABA电流，高浓度直接激活氯通道。
  
• 神经生理标记：脑电图（EEG）参数（如BIS指数）与效应室浓度（Ce）呈S型曲线关系（Keo 0.01–0.45 min−1）。
  

*临床意义*：
- 实时EEG监测可优化麻醉深度，减少术中知晓风险。
- 动物实验提示丙泊酚可能对发育中神经元有毒性，但临床相关性尚待前瞻性研究验证。

1. 药物相互作用机制
   丙泊酚与其他麻醉药的相互作用以药效学为主：
   

• 阿片类药物：协同作用显著。芬太尼（Fentanyl）使丙泊酚抑制切皮反应的EC50降低90%（Ceiling效应见于3 ng/mL）。
  
• 苯二氮䓬类（如咪达唑仑）：争议性结论（从相加到协同作用），可能与实验设计差异有关。
  
• 右美托咪定（Dexmedetomidine）：通过α2受体激动减少丙泊酚用量（成人EC50降低53%）。
  

*方法学创新*：
- 响应曲面模型（Response Surface Modeling）量化多药相互作用，为个体化给药提供工具。

1. 制剂与给药技术挑战
   丙泊酚水溶性差，现有脂质乳剂（如Diprivan®）仍存在注射痛问题。改良配方（如Propofol-Lipuro®）通过增加中链甘油三酯比例减轻疼痛，但未完全解决。此外，呼气丙泊酚监测技术（如B. Braun的Edmon®）为实时浓度监测提供了新方向。
   

科学价值与实践意义
本文整合了丙泊酚基础与临床研究的最新进展，其核心贡献包括：
1. 模型优化：Eleveld通用模型为跨人群麻醉给药提供了标准化工具，尤其改善了特殊群体（如肥胖、儿童）的剂量准确性。
2. 机制阐释：通过PK/PD模型与神经科学结合，深化了对丙泊酚意识调控机制的理解。
3. 临床决策支持：药物相互作用模型和实时监测技术有望减少不良反应，提升麻醉安全性。

亮点与创新
- 跨学科整合：将PK/PD模型与神经环路研究结合，揭示麻醉状态下意识消失的生物学基础。
- 技术转化：呼气丙泊酚监测和TCI设备的应用，体现了从理论到临床的快速转化。
- 争议聚焦：对丙泊酚神经毒性、制剂优化的讨论为未来研究指明方向。

本文为麻醉医师、药理学家及药物开发者提供了全面的参考，推动了精准麻醉的实施与个体化用药的进步。