这篇文档属于类型b（系统性综述）。以下是针对该文献的学术报告：

作者与机构
本研究由Meircurius Dwi Condro Surboyo（日本新潟大学医学与牙科学院高级口腔科学中心）、Prasiddha Mahardhika El Fadhlallah（印度尼西亚Airlangga大学牙医学院）等来自日本、印度尼西亚、泰国多所高校的研究者共同完成，通讯作者为Tomoki Maekawa。论文于2025年6月发表于期刊《Bone》（Volume 199, 117563），遵循CC BY开放获取许可协议。

研究主题
本文通过系统性综述评估了双膦酸盐类药物唑来膦酸（zoledronate）不同给药途径（皮下注射、腹腔注射、静脉注射）对啮齿类动物模型中双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw, BRONJ）模型可重复性的影响，重点分析了临床、组织病理学和放射学特征的差异。

主要观点与论据

1. BRONJ动物模型的临床意义与挑战

BRONJ是长期使用双膦酸盐（尤其是唑来膦酸）后出现的严重并发症，表现为颌骨坏死伴伤口不愈合。人类BRONJ的分期（AAOMS标准）基于骨暴露程度、感染症状和影像学特征（如骨溶解）。然而，动物模型中如何准确复现不同分期仍存在挑战：
- 关键问题：啮齿类动物模型的骨改建机制与人类不同（如缺乏哈弗斯系统），且既往研究在给药途径、剂量、诱导方法（如拔牙、牙周炎）上缺乏标准化。
- 证据支持：文献中小鼠和大鼠模型的BRONJ特征差异显著，例如大鼠模型更易出现骨暴露（临床BRONJ的标志），而小鼠模型更多依赖组织病理学确认（如空骨陷窝增多、坏死骨面积）。

2. 唑来膦酸给药途径对模型可重复性的影响

通过分析160项研究（50项小鼠、110项大鼠），作者发现：
- 腹腔注射（IP）：
- 小鼠：66.7%的研究报告骨暴露（类似人类BRONJ 1期），但组织病理学特征（如坏死骨面积）更显著；需结合牙科干预（如拔牙）才能诱导典型病变。
- 大鼠：84.1%的研究成功复现骨暴露，且3项研究观察到感染性并发症（如瘘管、脓肿），更接近人类BRONJ 2-3期。
- 静脉注射（IV）：
- 小鼠：骨暴露率高于IP组（80% vs. 66.7%），且伴随牙龈肿胀（2期特征）；微CT显示骨密度（BMD）和骨小梁结构显著恶化。
- 大鼠：与IP注射效果相似，但骨坏死面积更大（8项研究报告放射学确认的坏死）。
- 皮下注射（SQ）：
- 小鼠：无法诱导骨暴露，但组织学显示骨改建抑制（如空骨陷窝增加）；
- 大鼠：76.9%的研究报告骨暴露，但缺乏晚期感染特征。

数据支持：表2-9汇总了不同给药途径下骨暴露发生率、组织学评分（如坏死骨面积、破骨细胞数量）和微CT参数（如骨体积分数、骨小梁分离度）。例如，IV注射小鼠的坏死骨面积比对照组高3倍（p<0.01），而SQ注射大鼠的骨暴露率与剂量正相关（7.5–7500 μg/kg范围）。

3. 物种与性别差异的发现

• 物种差异：大鼠模型在复现临床BRONJ（尤其2-3期）上优于小鼠，因其解剖结构更易实施牙科干预（如拔牙），且骨暴露率更高（85.3% vs. 43.6%）。
  
• 性别无关性：与人类BRONJ多见于女性不同，动物模型中性别对病变严重度无显著影响（如Hadaya等2024年研究显示雌雄小鼠的坏死面积无差异）。
  

4. 组织学与影像学评估的价值与局限

• 组织学：空骨陷窝和坏死骨是BRONJ的核心标志，但破骨细胞数量因检测方法（TRAP染色 vs. H&E染色）和给药途径差异大，不宜作为分期标准。
  
• 微CT：IP和IV注射显著降低骨体积（ABV）和BMD，但仅少数研究报告了骨坏死影像特征（如死骨分离），提示需结合组织学验证。
  

研究意义与价值

1. 标准化指导：提出根据研究目标选择模型动物和给药途径——小鼠适合早期BRONJ机制研究（IP注射），而大鼠更适合治疗干预评估（IV注射）。
   
2. 转化医学启示：动物模型与人类BRONJ的差异（如骨改建机制）提示需谨慎解读实验结果，未来研究应整合多模态评估（临床+组织+影像）。
   
3. 创新性：首次系统性比较不同给药途径对BRONJ模型的影响，并明确了大鼠模型在复现晚期病变中的优势，为后续实验设计提供依据。
   

局限性：未分析联合用药（如抗血管生成剂）的影响，且未建立统一的剂量-反应曲线。作者建议未来研究应探索更接近人类骨改建的动物模型（如小型猪）。

亮点总结
- 全面分析160项研究，揭示唑来膦酸给药途径与BRONJ分期的关联性。
- 提出大鼠IV/IP注射是复现临床2-3期BRONJ的优选方案。
- 强调组织学与影像学联合评估的必要性，避免单一指标误判。