针对社会挫败应对神经环路的研究综述

本文是一篇发表于《Current Opinion in Neurobiology》期刊2020年2月的综述文章，通讯作者为纽约大学医学院神经科学研究所、精神病学系及神经科学中心的Dayu Lin。文章旨在系统梳理和总结当前关于动物应对社会挫败（social defeat）行为背后神经机制的研究进展，重点关注在急性挫败过程中及之后，驱动适应性行为（如防御、逃避、学习与回避）的神经环路。

核心主题与背景 在自然界中，动物为争夺有限资源（如食物、领地和配偶）会发生种内竞争。在激烈的争斗后，失败者不仅会在身体和心理上经历创伤，还必须迅速调整行为以最小化伤害并避免未来可能处于劣势的冲突。这种由挫败引发的即时防御行为和持久的行为改变，必然由复杂的神经环路所支撑。本文聚焦于两个主要的神经环路系统：一个以基底外侧杏仁核（basolateral amygdala, BLA）为中心，另一个以内侧下丘脑（medial hypothalamus）为中心，探讨它们在应对社会挫败中的作用。

主要观点阐述

观点一：社会挫败是一种联想学习过程，其神经机制与经典恐惧条件反射有相似之处，并高度依赖于以基底外侧杏仁核（BLA）为核心的恐惧学习环路。 挫败可以被视为一个联想学习过程，其中攻击者的相关线索（条件刺激，CS）与挫败带来的痛苦体验（非条件刺激，US）紧密关联。这一过程在神经层面上诱导了突触可塑性，使得攻击者线索能够激活控制回避和恐惧行为的脑区。大量研究表明，BLA是恐惧条件反射中CS-US关联形成的核心区域，它在社会挫败中也扮演着关键角色。 * 支持证据： 1. c-Fos表达：挫败后，BLA区域显示出强烈的c-Fos（一种即刻早期基因，反映神经元活动）表达增加。 2. 功能丧失实验：在仓鼠中，挫败前通过药物失活BLA、阻断其蛋白质合成或NMDA受体，均能显著减少24小时后对同种个体的回避行为。相反，增强BLA中CREB（一种调节突触可塑性和记忆形成的转录因子）的表达则会加剧对攻击者的回避。在挫败后进行的社交偏好测试前抑制BLA，也能减少回避行为，表明BLA在社交恐惧的获得和表达中均起作用。这些发现在小鼠的损失功能实验中也得到了验证。 3. 环路关联：BLA整合来自多种感觉模态的线索（如来自听觉丘脑的听觉信息和来自中脑导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）的疼痛信息），并通过其向中央杏仁核（central amygdala, CeA）的投射来驱动恐惧表达。这一BLA-CeA通路是介导习得性恐惧的经典通路。

观点二：与前额叶皮层、海马等脑区构成的扩展网络共同调控挫败引发的社交恐惧。 BLA并非独立工作，它与多个脑区形成网络，共同调控挫败后的行为适应。 * 支持证据： 1. 内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）：在恐惧条件反射中，前边缘皮层（prelimbic cortex, PL）参与恐惧的获得和表达，而下边缘皮层（infralimbic cortex, IL）参与恐惧消退，两者均通过投射至BLA发挥作用。然而，mPFC在社会挫败中的作用存在矛盾结果：在仓鼠中抑制mPFC会增强社交回避的获得，而在小鼠中抑制背内侧前额叶皮层（dorsomedial PFC, dmPFC）则消除挫败诱导的社交恐惧。这可能反映了物种差异或靶向亚区的不同。 2. 腹侧海马（ventral hippocampus, vHipp）：vHipp密集投射到BLA和mPFC，是恐惧表达和消退网络的一部分。临时抑制vHipp会破坏挫败后社交恐惧的获得，但阻断其蛋白质合成无效，提示vHipp可能不是记忆存储位点，而是在联想学习中传递CS或US相关信息，尤其是情境信息的关键中继站。 3. 伏隔核（nucleus accumbens, NAc）：BLA向NAc壳部的投射对于主动回避行为至关重要。在挫败的仓鼠中抑制NAc，可以恢复其对对手的攻击行为，这表明NAc抑制减少了主动回避。多巴胺能机制可能在其中起作用，因为向NAc注射非特异性多巴胺受体拮抗剂也能促进挫败动物的攻击行为。 4. 终纹床核（bed nucleus of stria terminalis, BNST）：BNST对于条件性威胁引发的快速、短时行为（如冻结）并非必需，但对威胁移除后的持续性行为改变（即焦虑）很重要。在社会挫败中，挫败前抑制BNST不影响24小时后的社交回避，但社交测试前抑制BNST或注射CRF受体拮抗剂能抑制回避行为，提示BNST可能在挫败后增加社交焦虑方面起作用。 5. 外侧隔核（lateral septum, LS）：LS是腹侧海马的主要传出靶点，长期以来被认为是调节攻击性的关键区域。抑制LS会诱导挫败及非挫败动物的过度攻击，这与LS对攻击行为具有普遍抑制作用一致。此外，LS中的催产素信号传导参与调节动物在社会挫败后的情绪状态。

观点三：内侧下丘脑，特别是腹内侧下丘脑腹外侧部（VMHvl）和乳头体前核背侧部（PMd），在表达社交恐惧和主动防御中起着至关重要的作用，其机制可能独立于BLA中心的习得性恐惧环路。 社会挫败与经典恐惧条件反射的一个关键区别在于，其条件刺激是与同种个体相关的多感官线索组合，其中嗅觉线索对啮齿类动物尤为重要。这些线索大量汇聚到内侧杏仁核（medial amygdala, MeA），而MeA主要投射至内侧下丘脑。 * 支持证据： 1. 内侧杏仁核（MeA）：挫败后MeA表现出高水平的活动。损伤MeA会损害挫败诱导的社交恐惧的获得和表达，但阻断其蛋白质合成无效，表明MeA是攻击者相关感觉信息的重要中继站，而非支持行为改变的突触可塑性发生位点。 2. 腹内侧下丘脑腹外侧部（VMHvl）：VMHvl接收来自MeA的嗅觉输入和来自臂旁外侧核（lateral parabrachial nucleus, LPBN）的上行疼痛信号，因此处于整合挫败相关CS（攻击者线索）和US（咬伤疼痛）信息的理想位置。多项证据支持VMHvl驱动社交恐惧和回避：首先，利用“捕获激活神经群体（CANE）”技术重新激活挫败期间被激活的VMHvl细胞，能引发对良性同种个体的恐惧反应。其次，挫败后一天抑制VMHvl及其周边区域会减少对攻击者的社交回避。最后，功能异质性研究显示，VMHvl前部的雌激素受体α（Esr1）表达细胞在挫败期间被优先激活，其光遗传学激活会引发蜷缩、直立姿势和回避同种个体；而VMHvl后部的Esr1细胞在攻击期间最活跃，其激活会引发接近、密切探查和攻击。这提示，同种个体线索可能被导向VMHvl前部细胞驱动社交回避，或导向后部细胞驱动接近和攻击。作者据此提出了VMHvl水平的“挫败学习假说”：在挫败过程中，由疼痛咬伤驱动的VMHvl前部细胞活动，与同时接收的攻击者感觉输入反复配对，导致携带攻击者线索的突触发生长时程增强，从而使攻击者感官线索在未来遭遇中能有效驱动VMHvl前部细胞并诱发社交防御。 3. 乳头体前核背侧部（PMd）：PMd在挫败后显示出强烈的c-Fos激活，且仅在挫败后而非攻击后激活，提示它特异性地介导应对攻击者的行为。兴奋性毒性损伤大鼠的PMd会显著减少对攻击者的恐惧反应（如冻结、顺从姿势），即使受到攻击仍持续接近攻击者。此外，PMd在挫败相关情境中也显示活动升高，药理学阻断PMd会减少对该情境的恐惧反应。PMd密集投射到PAG的背内侧和外侧部分，损伤这些PAG区域同样会减少对挫败相关情境的恐惧反应。

观点四：BLA中心环路与内侧下丘脑环路可能以串联或并联方式相互作用，共同协调应对社会威胁的复杂行为。 文章指出，BLA-CeA环路和VMHvl-PMd环路通常被认为是介导习得性恐惧与先天性恐惧的不同环路。在社会挫败中，两者都被招募：BLA中心环路负责将攻击者与创伤经历关联并驱动后续的恐惧反应；而内侧下丘脑环路则在表达社交恐惧和主动防御攻击者方面发挥重要作用。然而，这两个环路如何相互作用尚不清楚。它们是串联工作（一个环路的输出作为另一个环路的输入），还是并联工作（发挥冗余或互补作用）？社交恐惧记忆是主要存储在BLA，还是也存储在内侧下丘脑环路中？这些都是未来研究需要解答的关键问题。

论文的意义与价值 本综述系统性地整合了近年来关于社会挫败神经机制的研究成果，清晰勾勒出两个主要神经环路框架（BLA中心和内侧下丘脑中心），并比较了它们与经典恐惧学习环路的异同。文章不仅总结了已知发现，更重要的是明确指出了当前知识的空白领域和存在争议之处（如mPFC的确切作用、不同环路间的交互关系、VMHvl在挫败学习中的可塑性证据等），并提出了具体的假设（如VMHvl挫败学习假说）以指导未来实验。这对于推动该领域朝着解析神经环路的精细功能、连接关系以及记忆存储位点等深层次问题发展具有重要的指导意义。理解这些神经机制不仅有助于揭示动物社会行为的基本原理，也为研究与压力相关的精神疾病（如抑郁症、创伤后应激障碍）的神经基础提供了重要视角。