高级别毛细胞样特征星形细胞瘤（high-grade astrocytoma with piloid features, HGAP）的影像学发现：一项针对新型实体的双机构回顾性研究

主要作者与研究机构： 该研究由Neetu Soni、Amit Agarwal、Pranav Ajmera、Parv Mehta、Vivek Gupta、Mukta Vibhute、Maria Gubbiotti、Ian T. Mark、Steven A. Messina、Suyash Mohan和Girish Bathla共同完成。研究团队来自多家知名机构，包括梅奥诊所（Mayo Clinic）杰克逊维尔和罗切斯特院区、圣乔治大学医学院（St. George’s University）、德克萨斯大学MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）以及宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院（Perelman School of Medicine）。该研究成果发表于《美国神经放射学杂志》（American Journal of Neuroradiology, AJNR）2024年4月第45卷第468至474页。本文并非单一原创实验研究的报告，而是一项基于病例系列回顾的临床影像学综述，属于科学论文范畴，因此按照类型b的学术报告形式进行介绍。

论文主题与主要观点： 本论文的核心主题是围绕高级别毛细胞样特征星形细胞瘤这一新近识别的中枢神经系统肿瘤实体，系统阐述其临床、分子及影像学特征，并重点探讨其与1型神经纤维瘤病（neurofibromatosis type 1, NF1）之间的关联。作者从两个三级医疗中心收集了2020年1月至2023年10月间确诊的8例HGAP病例，通过回顾性分析其人口学信息、临床记录、治疗方式、分子谱以及MRI影像特征，旨在为这一罕见肿瘤的影像学诊断提供线索，并强化HGAP与NF1之间已知的关联，尤其是对于后颅窝占位性病变的患者。

主要观点一：HGAP是一种依赖DNA甲基化谱确诊的新型肿瘤实体，且与NF1密切相关。 作者首先介绍了HGAP的分类背景。该肿瘤最初被称为“甲基化类毛细胞样特征间变性星形细胞瘤”（methylation-class anaplastic astrocytoma with piloid features, MC AAP），后来被纳入世界卫生组织（World Health Organization, WHO）中枢神经系统肿瘤分类第五版，正式命名为高级别毛细胞样特征星形细胞瘤。HGAP好发于成人后颅窝，文献报道中74%的病例位于该区域，但也可出现在幕上及脊髓。其主要分子特征包括丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）通路激活（常涉及NF1、FGFR1或BRAF基因变异）、CDKN2A/B纯合性缺失（超过70%）、ATRX缺失（约50%）、19q染色体丢失（超过50%），以及部分病例出现MGMT启动子甲基化。值得注意的是，Cimino等人基于DNA甲基化将HGAP分为三个表观遗传亚组，其中gnf1亚组与NF1的临床诊断显著相关（33.3%），且多位于后颅窝，提示该肿瘤与NF1存在强关联。本研究中，8例患者中有3例表现出NF1的临床特征（如牛奶咖啡斑和皮肤/丛状神经纤维瘤），且其中1例具有阳性家族史；分子检测则显示5例（62.5%）存在NF1基因变异。这些证据共同支持HGAP与NF1之间具有病因学上的联系，尤其是在NF1患者出现非视通路胶质瘤时，应警惕HGAP的可能。

主要观点二：HGAP的影像学表现多样但存在一定共性，且与胶质母细胞瘤和弥漫性中线胶质瘤存在鉴别难点。 在影像学特征方面，本组8例患者中，4例肿瘤位于后颅窝（桥延髓、小脑半球、脑桥-桥小脑角、桥脑中脑），2例位于中线间脑/丘脑区，2例位于脊髓内。多数病灶紧邻软脑膜（4/8）或室管膜（3/8）表面。所有HGAP病灶均表现为T1低信号、T2/FLAIR高信号，且多数无扩散受限，仅有1例出现斑片状扩散受限。3例病灶出现瘤内出血，3例表现为囊性变。强化方式多变，从轻微斑片状强化到斑块样强化不等；3例间脑/丘脑病灶呈现外周不规则强化伴中央坏死，与胶质母细胞瘤类似。4例患者接受了动态磁敏感对比增强灌注成像（dynamic susceptibility contrast, DSC），2例同时接受了动态对比增强灌注成像（dynamic contrast-enhanced, DCE），均显示灌注参数升高，进一步提示肿瘤的高级别性质。尤其值得注意的是，1例桥脑中脑HGAP出现脑室内播散及脊髓软脑膜播散，表明该肿瘤具有侵袭性和不良预后。作者指出，HGAP在影像上可模仿胶质母细胞瘤和弥漫性中线胶质瘤（diffuse midline glioma, DMG, H3K27变异型），这构成了诊断上的挑战。弥漫性中线胶质瘤常见于儿童，多位于丘脑、脑干和脊髓，强化程度常较低且更易出现扩散受限；而HGAP多见于成人，常与NF1相关，呈T2高信号和可变的周边强化，扩散受限通常不显著。胶质母细胞瘤则好发于大脑半球，呈不规则周边强化、中央坏死及广泛瘤周水肿。因此，在面对NF1患者出现后颅窝或中线区域的高级别表现胶质瘤时，影像科医生应将HGAP纳入鉴别诊断。

主要观点三：HGAP的分子病理特征具有诊断和预后提示价值。 本研究对8例患者的二代测序（next-generation sequencing, NGS）数据进行了分析。结果显示，最常见的基因变异为CDKN2A/B纯合性缺失（7/8, 87.5%）、ATRX突变（87.5%）、MGMT启动子甲基化（6/8, 75%）和NF1基因变异（5/8, 62%）。其中6例同时存在CDKN2A/B纯合性缺失和ATRX突变。所有肿瘤均为IDH1/2野生型，且未检测到通常见于弥漫性中线胶质瘤的组蛋白H3（如H3K27M）突变。在3例患者中还观察到TP53突变（50%），这一比例高于Cimino等人报道的5.4%。此外，2例检测到FGFR1融合，1例存在NTRK2融合、SETD2突变且无CDKN2A/B缺失。从病理组织学上看，HGAP显示中等细胞密度，核异型性不一，可见肾小球样血管增殖、Rosenthal纤维和嗜酸性颗粒小体，部分病例可见微出血和囊性变。作者指出，ATRX免疫组化缺失与CDKN2A/B纯合性缺失的共存对于提示HGAP具有辅助价值，但DNA甲基化谱分析仍是确诊的金标准。与胶质母细胞瘤相比，HGAP的预后介于IDH突变型胶质瘤与IDH野生型胶质母细胞瘤之间，5年生存率约为50%。本组中6例患者接受了手术切除及术后辅助放化疗，6例在末次随访时存活，2例死亡，平均随访时间为17.4个月。进展无生存期（progression-free survival, PFS）可评估的患者中，1例为3个月，另1例为26个月。

主要观点四：NF1相关HGAP具有特定的临床和影像学提示意义，但尚缺乏明确的影像学鉴别标志。 作者强调，约一半的HGAP位于后颅窝，本组中位年龄为45.5岁，男女比例为5:3。脊髓内HGAP在本组中占25%，表现为长节段（超过3个椎体节段）髓内膨胀性肿瘤，且偏向背侧，术中可见与软脊膜粘连。该类病变在FDG-PET/CT上可表现为高摄取，提示其高级别属性。作者认为，对于NF1患者出现后颅窝或脊髓的中线/旁中线高级别胶质瘤，临床医生和影像科医生应高度警惕HGAP的可能。HGAP的诊断线索包括：成年患者、NF1背景、后颅窝或中线位置、T1低信号/T2高信号、无扩散受限、外周不规则强化伴或不伴坏死、囊变或出血、灌注参数升高。尽管目前尚无前瞻性筛查数据支持对NF1患者进行常规脑/脊髓MRI筛查，但鉴于NF1患者中非视通路胶质瘤的患病率较普通人群高近300倍，且HGAP的预后优于胶质母细胞瘤并可能受益于MAPK通路靶向治疗，早期识别具有重要临床价值。

论文的意义与价值： 本研究的学术价值在于，它是目前少数专门针对HGAP影像学特征进行系统总结的回顾性研究之一。通过整合两个三级医疗中心的临床、分子及影像数据，作者为这一新型肿瘤实体提供了较为全面的影像学描述，为影像科医生在日常工作中识别HGAP提供了可操作的鉴别诊断要点。应用价值方面，鉴于NF1相关HGAP的预后优于不伴有NF1的胶质母细胞瘤，且可能从哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）或MAPK通路抑制剂治疗中获益，早期通过影像学特征提示HGAP诊断，进而推动DNA甲基化谱确认，对于指导后续治疗决策和患者管理具有重要意义。此外，作者还强调了HGAP可发生软脑膜播散这一少见的侵袭性表现，提示影像随访中需关注脊髓和脑室系统。尽管研究样本量仅8例，限制了统计效能，但其提供的影像学描述和NF1关联性分析为未来更大规模的多中心研究奠定了基础。