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一、研究团队与发表信息
本研究由西安交通大学附属红会医院脊柱外科的Yixiang Ai、Chunping Hu、Yifan Wang等共同完成（并列第一作者），通讯作者为Dageng Huang、Dingjun Hao和Lei Zhu。研究团队来自陕西省脊柱仿生治疗重点实验室。论文发表于《Chemical Engineering Journal》第508卷（2025年），标题为《Core-shell hydrogel microspheres with sequential delivery of cerium oxide nanoparticles and spinal white matter extracellular matrix for improved functional recovery in spinal cord injury》，在线发布于2025年2月20日。

二、学术背景与研究目标
科学领域：本研究属于脊髓损伤（Spinal Cord Injury, SCI）修复与神经组织工程交叉领域，涉及生物材料递送系统设计。
研究背景：
1. SCI的病理挑战：急性期炎症反应（如活性氧ROS爆发）和慢性期抑制性微环境（如胶质瘢痕形成）是神经再生的主要障碍。传统治疗方法（如手术减压、激素抗炎）无法实现神经通路重建。
2. 现有技术的局限：
- 二氧化铈纳米颗粒（CeO₂ NPs, CONPs）虽能清除ROS，但高浓度具有神经毒性，需精准控释。
- 脊髓白质细胞外基质（Spinal White Matter Extracellular Matrix, SWM-ECM）和神经生长因子（Nerve Growth Factor, NGF）可促进轴突再生，但需长期缓释以匹配慢性修复阶段。
研究目标：开发一种具有时序释放功能的核壳结构水凝胶微球（PC-GEN），通过急性期递送CONPs抗炎、慢性期释放SWM-ECM和NGF促再生，实现脊髓功能恢复。

三、研究方法与流程
1. 微球制备与表征
- 微流控技术：采用自主设计的同轴微流控芯片，通过三层流体（核心层：含SWM-ECM和NGF的GelMA水凝胶；壳层：含CONPs的PEG-4MAL水凝胶；连续相：矿物油）生成核壳微球（PC-GEN）。紫外光固化核心，迈克尔加成反应交联壳层。
- 表征实验：
- 尺寸分布（ImageJ分析）：微球直径143.8±7.6 μm，壳层厚度可控（CV=5.31%）。
- 傅里叶红外光谱（FTIR）：证实GelMA（酰胺A带3284 cm⁻¹）与PEG-4MAL（醚键1105 cm⁻¹）成功复合。
- 释放曲线：CONPs在7天内释放，SWM-ECM和NGF持续释放8周。

1. 体外实验验证

   • 生物相容性：与背根神经节（Dorsal Root Ganglion, DRG）神经元共培养，TUNEL染色显示凋亡率%。
     
   • 抗炎效果：在H₂O₂模拟的氧化应激环境中，PC-GEN组神经元存活率（84.59±6.49%）显著高于对照组（63.89±6.59%）。
     
   • 促轴突生长：DRG外植体培养7天后，PC-GEN组轴突面积（3.98±0.97 mm²）是对照组的1.9倍。
     

2. 体内动物实验

   • SCI模型：90只SD大鼠T10脊髓钳夹损伤，分为三组（SCI组、空白微球PGM组、PC-GEN组，n=30/组）。
     
   • 炎症调控分析：
     
     • 流式细胞术：PC-GEN组CD11b+炎症细胞减少40%，M2型巨噬细胞比例（18.76±2.24%）显著高于SCI组（9.01±1.49%）。
       
     • 免疫荧光：损伤区MPO+中性粒细胞浸润降低47%，IL-1β和TNF-α表达下降63.2%和58.5%。
       
   • 神经再生评估：
     
     • 8周后，PC-GEN组损伤区空洞体积（0.27±0.08 mm³）显著小于SCI组（>6 mm³），Tuj-1+神经纤维面积增加2.8倍。
       
     • 电镜与免疫染色：PC-GEN组MBP+髓鞘（54.68±5.46荧光强度）和SYN+突触密度恢复，5-HT+下行神经纤维分布广泛。
       

3. 分子机制探索

   • RNA测序：
     
     • 急性期（1周）：PC-GEN下调促炎基因（TNF、IL-1β），上调抗氧化基因（NFE2L2）。
       
     • 慢性期（8周）：促进ECM相关基因（FN1、COL1A1）和神经发生基因（NGN1、GAP43）表达。
       

四、主要研究结果
1. 时序释放验证：CONPs快速释放（7天）有效清除ROS，SWM-ECM和NGF长期缓释（8周）促进轴突再生。
2. 微环境调控：PC-GEN通过诱导M2型巨噬细胞极化，减少胶质瘢痕（GFAP+面积降低55%），增加促再生ECM（层粘连蛋白表达提高5.3倍）。
3. 功能恢复：
- 行为学：PC-GEN组BBB评分（12.67±1.03）显著高于SCI组（5.33±0.82），步态分析显示后肢接触面积增加20倍。
- 电生理：运动诱发电位（MEP）振幅（73.73±6.01 μV）接近正常组，潜伏期（6.62±0.64 ms）缩短53%。

五、研究结论与价值
1. 科学价值：首次将时序释放策略应用于SCI修复，证实急性抗炎与慢性促再生的协同效应。
2. 应用价值：PC-GEN微球为临床SCI治疗提供了新型仿生递送系统，其微流控制备工艺具备工业化潜力。

六、研究亮点
1. 创新方法：微流控技术实现核壳微球的精准制备，解决了传统水凝胶释放不可控的难题。
2. 多效合一设计：整合CONPs、SWM-ECM和NGF，匹配SCI病理动态变化。
3. 跨学科验证：从分子机制（RNA-seq）到功能恢复（电生理、行为学）多层面证实疗效。

七、其他重要发现
- ECM调控新机制：SWM-ECM不仅抑制胶质瘢痕（Aggrecan-Brevican表达降低55%），还促进NG2+许可性基质沉积（荧光强度提高3.8倍）。
- 临床转化提示：大鼠模型中长期安全性验证（56天完全降解）为后续临床试验奠定基础。

（注：全文约2000字，涵盖研究全貌，重点突出方法学创新与多维度证据链。）