产前抗抑郁药暴露与后代脑形态发育轨迹

本研究由Dogukan Koc博士（荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心Generation R研究组及儿童与青少年精神科）、Henning Tiemeier教授（哈佛大学陈曾熙公共卫生学院社会与行为科学系）、Bruno H. Stricker博士、Ryan L. Muetzel博士、Manon Hillegers教授及Hanan El Marroun博士共同完成，发表于JAMA Psychiatry（2023年8月30日在线发表，第80卷第12期，页码1208-1217）。研究依托荷兰鹿特丹Generation R前瞻性人群队列，旨在探讨母亲孕期使用选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors, SSRIs）以及孕期和产后母亲抑郁症状与后代7至15岁脑结构发育轨迹之间的关联。

在学术背景方面，孕期抑郁症患病率约为7%至20%，美国约有10%的孕妇接受抗抑郁药物治疗，其中以SSRIs为主；北欧孕期SSRI使用率较低，约为1%至2%。SSRI通过抑制5-羟色胺再摄取发挥作用，而5-羟色胺是广泛分布于大脑的重要神经递质，参与认知、注意和情绪调节。动物研究表明，围产期5-羟色胺水平升高可影响体感皮质和皮质边缘网络，SSRI暴露可改变5-羟色胺受体分布、转录因子表达及神经营养因子水平。既往人类结构磁共振成像研究数量有限：两项新生儿回顾性研究（样本量仅14-16例）发现SSRI暴露新生儿杏仁核和额上回体积较大、白质扩散率较低；另一项基于9-10岁儿童的研究显示产前SSRI暴露与左侧顶上皮质表面积较大及左侧枕外侧皮质较厚相关。然而，这些研究多为回顾性设计，依赖母亲回忆，易产生回忆偏倚，且缺乏对脑形态发育轨迹的长期前瞻性观察。因此，本研究旨在利用前瞻性队列和多次神经影像评估，考察产前SSRI暴露及母亲抑郁症状与后代从儿童中期到青春期早期脑形态学发育轨迹的关联，重点关注全脑灰质、白质、海马和杏仁核体积，并进一步探讨额叶、扣带、体感和高级视觉皮质区域。

该研究嵌入荷兰鹿特丹Generation R研究，招募了预期分娩日期在2002年4月1日至2006年1月31日之间的孕妇。在8756名符合条件的母亲中，排除756名缺少SSRI使用数据、1783名缺少孕期抑郁症状信息以及2572名子女无MRI扫描数据者，最终纳入3645对母子；进一步排除447名MRI数据不可用的儿童后，最终分析样本为3198对母子，共5624次扫描。母亲平均年龄31.1岁，儿童中女性占52.2%。研究将参与者分为五组：孕期使用SSRI组（41人，80次扫描）、仅孕前使用SSRI组（77人，126次扫描）、孕期抑郁症状但未使用SSRI组（257人，477次扫描）、仅产后抑郁症状组（74人，128次扫描）及未暴露对照组（2749人，4813次扫描）。SSRI暴露通过母亲自报问卷结合药房处方记录进行双重确认，一致性Yule Y系数达0.94。母亲抑郁症状采用简明症状量表（Brief Symptom Inventory）中的6项抑郁分量表在孕20周、产后2个月和6个月进行评估，以荷兰常模中分数高于0.75作为临床相关抑郁症状的界值。研究执行了三次MRI扫描波次（T1、T2和T3），分别约在儿童7岁、10岁和14岁进行。图像采集使用GE Discovery MR750和MR750w 3.0T磁共振系统，皮质重建和体积分割采用FreeSurfer 6.0软件，皮质标记基于Desikan-Killiany图谱。统计分析使用线性混合效应模型，以暴露组和年龄交互项考察发育轨迹差异；采用层次化策略，先检验全脑灰质、白质、海马和杏仁核体积，若发现关联则进一步检验额叶、扣带、体感（中央后回）和高级视觉区域（梭状回、海马旁回）等皮质感兴趣区。模型校正了儿童性别、扫描年龄、母亲年龄、国籍、婚姻状况、教育水平、物质使用（烟草、大麻和酒精）、孕期苯二氮䓬类药物使用及家庭收入，皮质下体积额外校正颅内总体积，并采用逆概率失访加权处理选择性偏倚，多重比较采用错误发现率（Benjamini-Hochberg）校正。

研究结果显示，全脑灰质体积的发育轨迹呈倒U形，白质体积从7至15岁持续增长。与未暴露对照组相比，产前SSRI暴露与较小的脑灰质体积显著相关（β [SE] = −20 212.2 [7285.6] mm³；P = .006），该差异持续至15岁，且主要涉及皮质边缘环路。产前SSRI暴露还与较小的脑白质体积（β [SE] = −16 336.7 [4167.2] mm³；P < .001）和较小的杏仁核体积（β [SE] = −159.1 [31.3] mm³；P < .001）相关，但这些差异随年龄增长而减弱：脑白质年龄交互项β = 1548.8 [432.2] mm³（P = .004），杏仁核年龄交互项β = 43.3 [13.4] mm³（P = .006），表明暴露组儿童在青春期早期出现追赶性生长。海马体积未见显著关联。皮质层面分析显示，产前SSRI暴露与额叶、扣带和颞叶皮质多个区域的体积减小持续相关，体积减少幅度约为5%至10%，涉及额上回、内侧眶额皮质、海马旁回、前扣带回喙部和后扣带回。在梭状回中，体积差异具有年龄依赖性：产前SSRI暴露组与对照组之间的差异从7岁时的7.4%缩小至15岁时的1.2%，其追赶性生长体现在年龄交互项β = 168.3 [51.4] mm³（P = .003）。妊娠期抑郁症状暴露仅与前扣带回喙部体积较小相关（β [SE] = −166.3 [65.1] mm³；P = .006），产后抑郁症状暴露仅与梭状回体积减小相关（β [SE] = −480.5 [189.2] mm³；P = .002），而孕前SSRI使用与任何脑结构指标均无显著关联。进一步比较发现，产前SSRI暴露组的梭状回体积显著小于产后抑郁症状暴露组（β [SE] = −621.4 [164.2] mm³；P = .007）。所有模型中均未发现儿童性别的交互效应。

研究结论指出，孕期母亲SSRI使用与后代7至15岁期间脑形态发育轨迹的改变相关，表现为皮质边缘环路区域体积减小，以及白质、杏仁核和梭状回的追赶性生长。通过与不同对照组（仅孕前使用SSRI、孕期抑郁症状、仅产后抑郁症状）的三角对比，结果提示产前SSRI暴露与脑形态学的特异性关联，而非仅由母亲精神病理状态解释。这一发现对理解宫内SSRI暴露与脑发育之间的关系具有重要意义，为临床医生在孕期抗抑郁治疗决策中权衡利弊提供了新的神经影像学证据。同时，研究团队也强调，由于产前SSRI暴露组样本量较小（n = 41），且观察性设计难以完全排除适应证混杂，因此结果应谨慎解读，尚需在不同人群中进行重复验证研究，并进一步探讨这些脑结构变化的功能意义及其与长期行为和心理结局的关联。

本研究的主要亮点在于：第一，采用前瞻性、基于人群的队列设计，结合母亲自报和药房记录双重确认SSRI暴露，减少了回忆偏倚和暴露错分；第二，利用三个时间点的纵向MRI数据（共5624次扫描）建立了7至15岁脑形态发育轨迹模型，能够区分持续性的体积差异与年龄依赖性的追赶性生长；第三，通过设置多个对比暴露组（孕前SSRI使用、孕期抑郁、产后抑郁）进行三角验证，在一定程度上分离了药物暴露效应与母亲抑郁症状的潜在混杂；第四，分析策略采用层次化方法，从全脑和皮质下结构到具体皮质区域逐步深入，兼顾统计学效能与生物学假设驱动；第五，发现了杏仁核和梭状回体积的追赶性生长模式，这一动态发育特征在既往横断面研究中未被揭示，为理解SSRI暴露相关的情感障碍风险提供了新的神经发育视角。