本研究由Abdallah Safwat、Mohamed Abdullah、Ahmed Shawkat Abdelhalim、Rabei Hassanien、Khaled Mourad和Mohamed Tarek Moustafa等人完成，作者单位均为埃及明亚大学医学院眼科系（Department of Ophthalmology, Minia University Faculty of Medicine, Minia, Egypt）。该论文发表于《Ophthalmic Surgery, Lasers and Imaging Retina》杂志2025年第56卷第5期，第298至305页，于2025年2月1日在线发表。

在学术背景方面，糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy, DR）是成年人致盲的主要原因之一，而累及黄斑的牵拉性视网膜脱离（tractional retinal detachment, TRD）即使在外科器械和技术不断进步的今天，仍是玻璃体切割手术中最具挑战性的适应证。炎症反应在糖尿病视网膜病变的病理生理过程中发挥关键作用，多种血管生成因子和炎症相关细胞因子参与了新生血管形成和纤维化过程。甲氨蝶呤（methotrexate, MTX）作为一种叶酸类似物，能够通过竞争性抑制叶酸依赖性酶来阻碍细胞增殖，并抑制免疫细胞产生细胞因子，因而在理论上可以抑制TRD中牵拉膜形成的关键病理环节，包括肌收缩细胞和胶质细胞增殖以及视网膜色素上皮（retinal pigment epithelial, RPE）细胞化生。既往研究尝试在玻璃体腔硅油内注射MTX以预防增殖性玻璃体视网膜病变（proliferative vitreoretinopathy, PVR），但由于MTX在玻璃体腔内的半衰期仅为3至5天，往往需要多次注射。另一项研究发现，在玻璃体切割术中通过灌注液持续给予MTX可以更有效地抑制PVR，因为MTX分子量低、组织穿透性好，且其在细胞内被多聚谷氨酸化后能够延长细胞内药物存留时间，形成较为稳定的组织浓度。本研究旨在评估在玻璃体切割术中通过灌注液和术毕硅油内注射双重给药（dual-delivery）MTX对糖尿病TRD患者功能和解剖结局的影响。

研究内容方面，该研究是一项在明亚大学医院眼科开展的前瞻性干预性比较随机研究，纳入时间为2022年3月至2023年12月。研究共纳入60例糖尿病TRD患者，按照1:1比例随机分为两组。MTX组（n=30）在接受标准三通道23G玻璃体切割术（pars plana vitrectomy, PPV）的同时，术中将40 mg MTX加入500 ml平衡盐溶液灌注液中，并在手术结束时向硅油内注射250 μg MTX；对照组（n=30）仅接受标准PPV而未使用MTX。所有患者术前2天均接受0.5 mg/0.05 ml雷珠单抗（ranibizumab）玻璃体腔注射，术中对存在致密白内障者行超声乳化并植入人工晶体，对牵拉性成分解除后存在的孔源性病变进行电凝标记，利用全氟化碳液体（perfluorocarbon liquid, PFCL）实现黄斑复位，并在所有病例中行全视网膜光凝（panretinal photocoagulation, PRP），最终以2000 cst硅油填充。MTX组在灌注液输注开始时即将商业用MTX（haupt pharma gmbh）40 mg/ml加入500 ml平衡盐溶液中，术毕将250 μg MTX注入玻璃体腔中部。术后1天、1周、1个月和3个月进行随访，术后第3个月取出硅油，对有晶体眼者联合行超声乳化及人工晶体植入。主要结局指标为硅油取出后1个月时的光谱域光学相干断层扫描（spectral-domain optical coherence tomography, SD-OCT）黄斑形态评估，包括是否存在囊样改变、视网膜前膜（epiretinal membrane, ERM）、视网膜内层紊乱（disorganization of retinal inner layers, DRIL）和椭圆体带中断，同时使用RETI-port系统进行多焦视网膜电图（multifocal electroretinography, mfERG）检测主要P波的潜伏期和振幅。次要结局指标为硅油取出后1个月的最佳矫正视力（best-corrected visual acuity, BCVA），以LogMAR单位表示。

从研究结果来看，两组在术前年龄、性别、糖尿病病程、玻璃体出血、晶状体状态和基线LogMAR BCVA方面均无统计学显著差异，且术中未记录到并发症。硅油取出后1个月，MTX组LogMAR BCVA为0.91 ± 0.3，对照组为1.27 ± 0.25，MTX组优于对照组，差异具有统计学意义（p < 0.001）。mfERG结果显示，MTX组P1波振幅为26.45 ± 7.82 nv/deg²，对照组为13.56 ± 5.43 nv/deg²（p < 0.001）；P1波隐含时间为48.01 ± 5.34 ms，对照组为60.9 ± 5.72 ms（p < 0.001）。OCT参数方面，MTX组ERM发生率为10%（3眼），对照组为33.3%（10眼），差异有统计学意义（p = 0.03）；MTX组DRIL检出率为33.3%（10眼），对照组为63.3%（19眼）（p = 0.02）；MTX组囊样黄斑改变为30%（9眼），对照组为60%（18眼）（p = 0.02）；椭圆体带中断在MTX组为26.7%（8眼），对照组为46.7%（14眼），但差异未达到统计学显著水平（p = 0.09）。这些结果表明，双重给药MTX可以显著改善糖尿病TRD患者的术后视网膜电生理功能和黄斑区结构形态，尤其是减少了ERM、DRIL和囊样黄斑水肿的发生风险。

在讨论部分，作者指出，既往关于糖尿病TRD术毕单次硅油内注射MTX的研究未能显示其在降低复发性视网膜脱离方面的显著效果，其原因可能与MTX半衰期短以及硅油中药物扩散缓慢导致的视网膜前药物浓度不足有关。相比之下，本研究采用的MTX术中灌注给药策略能够持续向眼内组织输送稳定浓度的药物，并可能通过组织饱和形成药物储库，从而提供更为持久的治疗效应。本研究还首次将mfERG应用于评估MTX在糖尿病玻璃体切除术后的功能结局。P1波被认为起源于视网膜内层的双极细胞和Müller细胞，MTX组P1波振幅显著高于对照组，提示MTX对内层视网膜具有保护作用。OCT结果显示MTX组ERM、DRIL和囊样黄斑改变均显著低于对照组，进一步支持MTX在抑制术后炎症性纤维增殖和内层视网膜结构紊乱方面的作用。作者认为，MTX对免疫细胞的抑制作用可减少细胞因子释放，从而在ERM形成、囊样黄斑水肿以及增殖性糖尿病视网膜病变（proliferative diabetic retinopathy, PDR）整体病理过程中发挥关键调控作用。

该研究的价值在于首次探索了TRD处理中MTX双重给药策略，证明了其在改善功能和解剖结局方面的初步有效性。其科学意义在于为糖尿病玻璃体手术中利用抗炎药物抑制术后纤维血管增殖提供了新的循证依据，并引入了mfERG作为功能评价手段。在临床应用层面，该策略具有较大的可行性和安全性，能够在常规PPV中直接实施，无需额外手术步骤或多次术后注射。研究也存在一定局限性，例如样本量较小、术前OCT受介质混浊影响未能全部完成、随访时间相对较短等。作者建议未来应开展更大样本量、更长随访时间并比较不同剂量、给药方式或联合其他药物的研究，以进一步明确MTX的临床应用价值。该研究的亮点包括首次将术中灌注和硅油内注射MTX的双重给药方式应用于糖尿病TRD，首次以mfERG作为主要功能评估指标，以及通过OCT结构参数多维度验证MTX的视网膜保护作用。