类型B：综述论文
主要作者及发表信息
本文的作者包括Yusuf Mastoor、Elizabeth Murphy和Barbara Roman，他们均来自美国国立卫生研究院（NIH）下属的国家心肺血液研究所（National Heart, Lung, and Blood Institute）的心脏生理学实验室（Laboratory of Cardiac Physiology）。该综述发表于《The Journal of Clinical Investigation》，发表时间为2025年，第135卷第1期。
综述主题及主要观点
本综述系统地探讨了心肌缺血/再灌注（ischemia/reperfusion， I/R）损伤后心肌细胞死亡的机制，并回顾了针对这些机制的心脏保护策略及其临床试验的结果。核心论点是：I/R损伤涉及多种相互关联的细胞死亡途径，而过去心脏保护策略的失败可能源于仅针对单一途径或机制。因此，未来应考虑采用“药物鸡尾酒”疗法，靶向多种死亡机制。
一、缺血/再灌注损伤与细胞死亡途径的复杂性
论文首先概述了I/R损伤的基本病理生理学。急性心肌梗死（acute myocardial infarction， MI）是全球主要死因，及时恢复心肌的血流和氧气（即再灌注）至关重要。然而，再灌注本身会引发额外的损伤，即再灌注损伤。这种损伤主要由两个因素驱动：活性氧（reactive oxygen species， ROS）的爆发性产生和细胞内及线粒体内钙离子（Ca²⁺）的超载（calcium overload）。这些改变共同触发了线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore， mPTP）的开放，而mPTP是导致细胞坏死（necrosis）的关键事件。
文章进而深入剖析了参与I/R损伤的多种调节性细胞死亡途径。
首先，关于经典的坏死，过去认为其是不可调控的，但现在看来，通过mPTP的坏死是受到调控的。mPTP的分子身份尚存争议，其构成可能涉及F₁-F₀ ATP合酶或腺嘌呤核苷酸转位酶（adenine nucleotide translocase， ANT）。一个关键调控蛋白是位于线粒体基质的亲环蛋白D（cyclophilin D， CypD），它能响应Ca²⁺信号促进mPTP开放。环孢素A（cyclosporin A， CsA）可通过结合并抑制CypD来减少I/R损伤。然而，研究发现，即使CypD的异构酶活性缺失，其仍能参与致病，这暗示可能存在两种不同调控方式的mPTP。
其次，是坏死性凋亡，这是一种受调控的坏死形式。其经典通路涉及受体相互作用蛋白激酶1（RIPK1）和RIPK3的磷酸化，后者再磷酸化混合谱系激酶样结构域蛋白（MLKL），导致质膜（plasma membrane）透化。研究表明，RIPK1抑制剂坏死抑素-1（necrostatin-1， Nec-1）能减小梗死面积；RIPK3敲除同样具有保护作用。有趣的是，RIPK3还可以不依赖RIPK1和MLKL，而是通过激活Ca²⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIδ（CaMKIIδ）来介导坏死性凋亡，而CaMKIIδ本身也是mPTP的调控因子。实验证据表明，CsA和Nec-1联合使用的保护效果是叠加的，这揭示了坏死和坏死性凋亡通路之间存在广泛的交叉对话。
第三，是铁死亡这是一种较新发现的、铁依赖的程序性细胞死亡。其核心特征是由芬顿反应（Fenton reaction）产生的铁离子引起的脂质过氧化。形态学上，线粒体皱缩、嵴减少。铁螯合剂（如去铁胺）、脂质过氧化抑制剂（如Ferrostatin-1、维生素E）均能阻断铁死亡。特别值得注意的是，在I/R模型中，铁死亡抑制剂Ferrostatin与CsA联合使用，在减少梗死面积方面也表现出叠加效应，这再次强调了多通路靶向的重要性。研究还发现，线粒体钙单向转运体（mitochondrial calcium uniporter， MCU）可向线粒体转运铁，这可能是调控心肌铁死亡的一个新靶点。
第四，是凋亡，其特征是细胞色素c从线粒体外膜释放，形成凋亡体并激活半胱天冬酶（caspase）。尽管抗凋亡蛋白Bcl-2的过表达确实能减少I/R损伤，但数据显示，其减少的坏死细胞死亡比例远大于凋亡细胞死亡比例，这提示Bcl-2的保护作用超越了单纯的凋亡抑制，可能也参与了坏死和自噬等其他死亡途径的调节。这表明各种死亡途径之间的界限是人为划分的。
最后，细胞焦亡被认为由焦孔素蛋白介导，最终形成质膜孔洞。一个重要的发现是，氧化的线粒体DNA在mPTP开放时泄露到胞质中，可以激活NLRP3炎症小体和caspase-1，进而引发焦亡。这提供了一个从线粒体功能障碍到炎症性细胞死亡的直接联系。
二、靶向触发因素的心脏保护策略及临床转化困境
基于上述机制，论文回顾了旨在减少死亡触发因素（如Ca²⁺和ROS）的各种心脏保护策略。
在针对 Ca²⁺超载方面，最初尝试使用钠-氢交换体（NHE）抑制剂来减少缺血期间的钠和钙离子内流。临床前的动物实验表明，在缺血前给药是有效的。然而，大型临床试验如GUARDIAN（使用cariporide）和ESCAMI（使用eniporide）在经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention， PCI）时才给患者用药，结果显示梗死面积并未减小。一个合理的解释是，当药物在再灌注时才给予时，缺血期发生的细胞内Ca²⁺浓度升高已经完成，无法逆转。随后的EXPEDITION试验在为接受冠状动脉旁路移植术的患者术前预防性使用高剂量cariporide，虽减少了心肌梗死，但因增加了脑血管事件风险而终止。
针对 mPTP开放的临床试验同样令人失望。一个开创性的小型试验显示CsA能减少44%的梗死面积，但后续更大规模的CIRCUS和CYCLE试验均未观察到CsA相对于安慰剂的任何益处。可能的失败原因包括：CsA仅靶向mPTP的激活剂CypD而非孔道本身，当损伤刺激很强时，mPTP仍可开放；CsA的脱靶效应（如抑制钙调磷酸酶）；以及仅仅抑制一条坏死通路不足以提供全面保护。另一项靶向mPTP调节因子TSPO的药物TRO40303的MITOCARE试验，甚至出现了增加不良心血管事件的趋势。
在减少ROS方面，几种策略也未能成功转化。一种线粒体靶向抗氧化剂MitoQ在动物实验中显示出保护效果，但其在心肌梗死患者中的临床试验尚未进行。一种结合心磷脂、优化电子传递以减少ROS生成的肽类化合物MTP-131，在EMBRACE STEMI临床试验中与安慰剂相比未能改变梗死面积。
三、对该领域现状的反思与未来方向
本文的核心价值在于其深刻的批判性反思。作者系统性地指出了临床前研究与临床试验脱节的诸多根本原因： 1. 治疗时间窗窄：多数心脏保护措施需在缺血发生前或再灌注的最初几分钟内实施，这在临床实践中极难实现。 2. 实验模型差异：临床前研究多使用年轻、健康的动物，而实际患者往往年龄较大且伴有糖尿病、高血压等多种合并症（comorbidities），这些会改变心脏对缺血和药物处理的反应。 3. 联合用药影响：MI患者常规使用多种药物（如抗血小板药、他汀类），这些药物本身可能已激活了部分保护通路，从而削弱了所测试新药的附加效应。 4. 梗死面积的分层问题：如果患者自身的梗死面积很小，那么治疗带来的任何改善都很难在统计学上被检测出来。
文章最终提出的最重要的观点是：鉴于I/R损伤是由多种相互关联、存在广泛交叉对话的细胞死亡途径共同导致的，未来的心脏保护策略必须从“单靶点”思维转向“多靶点”思维。作者援引癌症治疗的成功经验，提出了采用“药物鸡尾酒”疗法的必要性。文章中的多项证据，如CsA与Nec-1合用、CsA与Ferrostatin合用均表现出比单一药物更优的叠加保护效果，强有力地支持了这一主张。这篇综述为未来心肌梗死治疗药物的研发指明了关键方向：必须同时阻断凋亡、坏死、坏死性凋亡和铁死亡等多条通路，才可能实现真正有效的心肌保护。